1. 들어가며

일반적인 테스토스테론(testosterone)을, 전립선의 성장에 필수적인 테스토스테론의 형태인 dehydrotesterone (DHT)으로 바꾸는 과정을 차단함으로서 전립선 조직의 성장을 막는 5-alpha reductase inhibitor (5ARI, 5 알파 전환효소 차단제)가 우리나라의 임상에 소개된 지도 30여년이 경과했다. 최초의 약제인 피나스테리드(finasteride, Type Ⅱ 5AR에 대한 선택적 차단)는 1995년 8월, 두 번째 제제인 두타스테리드(dutasteride, Type Ⅰ과 Type Ⅱ 5AR에 대한 비선택적 차단)는 2004년 4월에 각각 우리나라 식약처에서 허가를 받았다. 노령화와 더불어 전립선 비대증에 대한 사회적인 인식이 점차 확대되고, 부가적으로 두 약물 모두 두피에서 남성형 탈모를 치료할 수 있음이 알려지면서 도입 초기에는 비뇨의학과 전문의를 통하지 않은 처방이 많았으나, 2019년 11월부터 두 약제를 급여처방하기 위해서는 International Prostate Symptom Score (IPSS, 국제전립선증상점수표)가 8점 이상이어야 하면서 동시에 초음파검사 상 전립선 크기가 30 ml 이상이거나, 직장수지검사 상 중등도 이상의 양성 전립선비대증 소견이 있거나, 혈청 prostate specific antigen (PSA, 전립선 특이항원) 수치가 1.4 ng/ml 이상을 만족해야 하는 요건이 신설되면서 현재는 이러한 검사에서 전문성을 가지고 있는 비뇨의학과 전문의에 의한 처방이 다수일 것으로 추정된다. 비교적 최근에 새로운 임상적 기준들이 이들 약제의 보험 심사 기준에 적용된 것은 각각의 약제를 대표하는 임상연구인 PLESS (finasteride 3상 연구) 와 CombAT (dutasteride 3상 연구)에 의해 급성 요폐색이나 수술을 필요로 하는 케이스의 발생으로 정의되는 전립선 비대증의 임상적 진행을 예방하는 효과가 검증된 대상으로 투여범위를 한정하려는 의도와 더불어, 이들 약재들의 투여 전 미리 PSA 검사를 시행함으로서 전립선암의 발생에 대한 정보를 선제적으로 확보하기 위한 의도 또한 다분히 포함되어 있었다. 질환의 진행에 대한 만성적인 대응으로 쓰이는 약제이기에, 동시에 수반되는 PSA의 변화는 최근에 늘어나고 있는 전립선암의 폭발적 빈도와 더불어 임상의사들에게 진료실에서 많은 고민을 던져주고 있다.

2. 전립선암의 선별검사로서 PSA의 위상

PSA는 남성의 전립선에서 주로 생성되는 34kD 당단백질로, 인간의 19q13 염색체에 있는 KLK3 유전자에 의해 코딩되는 세린프로테아제 효소이다. PSA는 전립선의 상피 세포에서 분비되며 생리적인 기능은 정액 응고액에서 정액을 액화시켜 정자가 자유롭게 헤엄치고 자궁 경부 점액을 용해시켜 정자가 자궁으로 쉽게 들어갈 수 있도록 도와주는 역할을 한다. 건강한 남성의 경우 혈청에 소량으로 PSA가 존재하나, 수치가 높다는 것은 생산이 증가하거나 전립선 내의 세포구조의 파괴로 인해 혈액으로의 유입이 활발해지는 경우로 전립선암을 포함한 전립선 질환을 나타낼 수 있다. PSA는 높은 민감도에도 불구하고 암이라는 질환에 특이적이지 않으므로, 이러한 낮은 특이도를 대체할 수 있는 여러 혈청 및 요 표지자들이 개발되었음에도 불구하고 2020년대 중반인 현재의 여러 국제적 진료지침에서도 여전히 PSA는 대부분 증상이 없이 나타나는 전립선암의 진단에서 선별검사의 첫 단계로서 핵심적인 역할이 부여되고 있다. 그럼에도, PSA에 영향을 미치는 여러가지 임상적 상황이 보편적으로 발생할 수 있으므로 전립선암과 PSA 수치의 관계에 있어 모호한 부분이 존재하는데, 그 정상적인 수치에 있어서도 인종에 따른 차이(흑인에서 더 높다), 체형에 따른 차이(비만에서 더 낮다 [1]), 타 약물복용에 의한 차이(스타틴의 복용이 낮출 수 있다 [2]) 등의 문제가 꾸준히 제기되어 왔다. 이러한 임상적 문제들 중 하나가 6개월 이상의 복용 이후에 전립선 용적을 30% 정도 줄임으로서 이전에 비해 생산되는 혈청 PSA 수치를 감소시키는 효과에 기인하는, 5ARI 복용 이후의 PSA 정상 기준점의 변경에 대한 것이다. 약물 투여전의 전립선이 클수록 5ARI의 사용에 의한 성장 억제가 더 효과적일 가능성이 많은데, 3상 연구들을 통해 급성 요폐색이나 수술이 유의하게 감소된 군들의 특성을 고려하여 전립선 크기 30g, PSA 1.4 ng/mL의 임상적 기준이 오늘날 보험급여의 기준으로 받아들여지게 되었다.

3. 5 ARI 투여전보다 낮아진 기준치에서 PSA의 추적관찰 원칙

전립선에서 5ARI 작용의 핵심기전은 전립선 내에서 디하이드로테스토스테론(DHT)을 줄이는 것인데 특히 전립선 내에서 DHT 농도가 감소한다. 최대 4년간 피나스테리드 5 mg을 1회 경구 복용한 한 남성의 경우, 혈청 DHT 농도가 약 70% 감소하고 반면 테스토스테론의 순환 수치 중앙값이 생리학적 범위 내에서 약 10~20% 증가했다 [3]. 이중맹검, 위약 대조 연구에서 피나스테리드는 전립선 내 DHT 수치는 91.4% 감소시켰지만 순환하는 테스토스테론도 다른 조직에서 발현되는 Type 1 DHT에 의해 DHT로 전환되기 때문에 DHT 수치가 거세 수준까지 감소되지는 않았고 [4], 약물 복용 중단 시 14일 이내에 정상으로 돌아오는 것으로 보고하였다 [5]. 전립선 절제술 전 양성 전립선 비대증 남성 환자를 대상으로 한 연구에서 피나스테리드로 치료한 결과 위약에 비해 수술 시 제거한 전립선 조직에서 DHT 함량이 약 80% 감소한 것으로 측정되었다 [3].

이러한 전립선 내 DHT의 감소는 결국 장기 투여에서 전립선 조직의 감소로 이어지므로 PSA 수치도 이에 상응하여 감소하게 되는데, 이는 통상 전립선암이 발생할 경우 증가하는 값이므로 오히려 PSA 감소가 예측되는 패턴과 달리 늦거나 유지되는 경우에는 암의 존재를 의심해야 하는 임상적 상황으로 이해될 소지가 있다. 이러한 배경에서 5ARI를 복용하는 환자에서 PSA 정상관리 기준에 대한 여러 연구가 수행되었다. 초기의 우려와 달리, 2000년대의 여러 연구들은 5ARI 복용군에서 전립선암 환자의 식별에 있어 PSA 검사의 성능이 오히려 향상된다는 점을 보여주고 있다. 예를 들어 PSA 수치가 높았지만 이전의 전립선 생검이 음성인 남성을 대상으로 한 연구에서 피나스테리드로 12개월 치료한 후 PSA 수치가 더 적게 감소하거나 증가한 경우 전립선암 발견 가능성이 더 높았다 [6]. 마찬가지로, 전립선암이 있는 환자는 대조군보다 두타스테리드 치료 후 PSA 수치가 더 적게 감소했는데 [7], 이 연구를 통해 Andriole 등은 두타스테리드를 복용하는 남성의 전립선암 검출에 대한 PSA의 민감도와 특이성을 유지하는데 도움을 줄 수 있는 이른바 ‘두 배 규칙(Doubling Rule)’ 즉, 6개월 이상 5ARI를 복용하는 경우에는 현재의 PSA 수치의 두 배가 실제의 수치임을 감안하여 전립선암에 대한 선별검사로 활용하는 전략을 제안하였다.

그러나, 모든 환자에서 이러한 두 배 규칙에 적용되는 것은 아니며 오래 사용할수록 PSA 수치는 점차 안정화되거나 조금씩 감소하게 되는데, 아주 낮아진 PSA에서는 두 배를 적용해도 전립선암 발생의 기준치인 3-4 ng/mL를 초과하지 못하는 경우가 발생하게 된다. 따라서 6개월 이상의 장기 복용하는 하는 경우에 기존 두 배 규칙의 대안으로 Marks 등은 최저치(nadir)에서 0.3 ng/ml 이상의 PSA 증가를 제안했다 [8]. 이들의 연구에서 PSA 값의 nadir 0.3 mg 이상의 증가시에 시행한 조직검사에서 두타스테리드를 복용한 경우에도 71%의 민감도와 60%의 특이도를 유지할 수 있어 기존의 4.0 ng/mL를 이용한 전통적인 기준과 거의 유사한 정도의 정확도를 유지할 수 있었다. 이 발견이 시사하는 중요한 점은, 비록 두 배 법칙에 대해서는 PSA 초과가 아니더라도 5ARI 복용자에서는 약간의 PSA 증가가 있을 때 주저 없이 전립선암에 대한 검사를 시행할 필요가 있다는 점이다. 초음파와 multiparametric MRI를 통한 영상검사, 그리고 prostate health index (phi) 등 보완적 선별검사의 사용은 이 시점에서 도움을 줄 수 있다.

5ARI의 사용을 통해 수반되는 전립선의 크기 감소 또한 전립선암의 선별에는 오히려 도움을 줄 수 있다. 크기가 작을수록 조직검사에서 암이 포함되어 있을 가능성이 커지기 때문인데, 실제로 Kulkarni 등의 연구에서 전립선 용적과 조직검사의 글리슨 등급은 반비례 관계에 있었는데 [9], 이는 전립선이 클수록 조직검사에서 진단되는 고등급 전립선암이 적다는 것을 시사한다. 결과적으로, 전립선의 크기를 줄이는 것은 전립선암 발견율의 개선에 이바지할 수 있을 것으로 보인다. 이들 두 배 규칙과 nadir에서 0.3 ng/mL 이상의 PSA 상승은 5 ARI 사용자에서 주기적으로 PSA를 검사를 시행해야 하는 중요한 근거가 된다. 이미 PCPT와 REDUCE 연구를 통해 피나스테리드와 두타스테리드 모두 전반적인 전립선암의 위험도가 25%가량 감소하지만 모두 고위험도 전립선암이 오히려 증가하는 현상이 관찰되었으므로, 최소 1년에 한번의 PSA 검사는 고령자에서 폭발적으로 늘고 있는 우리나라의 전립선암의 역학을 감안하면 필수적이라 하겠다.

4. 남성형 탈모에 대한 치료로 사용되는 0.1 mg finasteride의 PSA에 대한 효과

3상 임상 연구에서 남성형 탈모 남성 환자를 대상으로 피나스테리드를 경구 투여한 결과, 피험자의 66%와 83%가 각각 모발 성장을 촉진하고 추가 탈모를 예방했으며, 이러한 효과는 2년 동안 지속되었고 이에 미국 FDA에서는 1998년 남성형 탈모에 대한 치료제로서의 사용을 승인했다. 이 연구에서 피나스테리드 투여 후 두피 피부의 DHT 수치가 60% 이상 감소한 것으로 나타나 피나스테리드는 혈청 DHT 수치뿐만 아니라 국소 모낭 DHT 수치에도 영향을 미침이 확인되었다 [10]. 그러므로, 경구 투약을 통해 전신적으로 영향을 미치는 미치는 이상의 작용기전을 고려할 때, 비록 전립선을 감소시키는 목적으로 사용되는 5 mg용량과의 차이는 있더라도 남성형 탈모에 대한 치료제로 사용되는 1 mg의 피나스테리드 또한 유사한 전신적인 영향을 미칠 것으로 추정할 수 있다.

현재까지의 문헌검색에서, 그럼에도 전립선 용적 감소와 이로 인한 PSA의 절단치 기준의 변경효과는 1 mg 피나스테리드에 대해서는 보고된 바 없다. 이 약제의 허가 사항에 관여한 임상시험에서도 1 mg 약제의 사용에 의한 PSA의 관찰에 대한 항목은 보고되지 않았는데, 우리나라의 임상 현실에서 남성형 탈모가 비뇨의학과 이외의 분과에서 광범위하게 사용되고 있음을 고려하면, 1 mg 피나스테리드에 의한 전립선암 발견의 masking 효과 여부는 매우 중요한 주제라 할 수 있어 이 주제에 대한 학계의 관심과 연구가 절실히 필요하다 하겠다.

5. 요약

일반적인 우려와 달리, 6개월 간의 사용에 의한 PSA의 두배 감소로 설명되는 두 배 규칙, 그리고 더 이상의 장기간 사용자에서는 PSA nadir에서 0.3 ng/mL의 증가라는 두 가지 임상적 잣대를 통해 피나스테리드나 두타스테리드를 포함한 5ARI를 복용하는 환자에서도 전립선암의 선별능력은 유지될 수 있다. 그러나, 이들 약제 모두 고위험도 전립선암이 오히려 3상 임상연구에서 공통적으로 증가하였으므로, 연령에 맞는 주기적인 PSA 검사는 필수적이며 이를 통해 약간의 증가가 발견될 경우 암의 발생 가능성이 있음을 처방하는 전문의들은 주지해야 할 것이다.