1. 서론

최근 10년 사이 개발, 승인되어 임상에 적용이 시작된 전립선암 전용 핵의학적 영상검사와 치료를 소개하고자 한다. 전립선암세포에서 특이적으로 과발현되는 PSMA를 표적으로 하는 PET/CT 검사와 방사성동위원소치료가 그것인데, 유럽, 북미와 호주에서는 이미 널리 활용되고 있고 지금까지 보고된 성적이 우수하여 전립선암 환자 치료에 훌륭한 대안이 될 수 있을 것으로 생각된다. 여기서 PSMA 표적 영상검사와 치료의 원리 및 장단점을 정리하였다.

2. 본론

2.1. PSMA (prostate specific membrane antigen, 전립선막특이항원)

PSMA은 folate hydrolase와 glutamate carboxypeptidase로도 불리는 효소로 아직 역할이 다 알려지지는 않았지만 여러 oncogenic signal pathway와 crosswalk 하는 것으로 밝혀지고 있다. PSMA는 십이지장과 대장, sympathetic ganglia, 신장의 proximal tubule과 같은 조직과 전립선상피에서 주로 발현된다. 신생혈관이 풍부한 다양한 종양에서도 PSMA 발현이 증가되었다는 보고가 있다. 하지만 가장 의미 있게 증가된 PMSA 발현은 전립선암의 원발병소와 전이병소에서 관찰된다. 전립선암 치료제와 투약기간에 따라서 PSMA 발현이 일부 영항을 받지만, 일반적으로 고등급, 전이성, 거세저항성 전립선암에서 발현량이 높게 증가한다. 이와 같이 전립선암에서 과발현되는 PSMA의 enzymatic pocket에 특이적으로 결합하는 화합물들이 다수 개발되었는데, 대부분 urea 기반의 small molecule이다. 이러한 화합물을 방사성동위원소로 표지하여 진단제 및 치료제 모두로 사용할 수 있는데, 영상 촬영에 적합한 비교적 낮은 에너지(positron)를 방출하는 방사성동위원소와 결합시킨 화합물은 PET/CT 진단용으로 사용되고, 높은 에너지(alpha, beta)를 방출하는 방사성동위원소와 결합시킨 화합물은 치료제로 이용할 수 있다. 최근에 각광받고 있는 테라노스틱스(Theranostics)는 진단을 의미하는 diagnostics와 치료를 의미하는 therapeutics의 합성어이다. PSMA PET/CT와 방사성동위원소 치료는 테라노스틱스 의료기술의 한 예이다.

2.2. PSMA PET/CT

다양한 화합물들이 전립선암 진단을 위한 PET/CT 용도로 개발되었고, 그중 ⁶⁸Ga-PSMA-11이 가장 널리 활용되고 있다. FDG와 같은 ¹⁸F 표지 화합물도 미국에서는 승인되었고 국내에서는 임상연구 중이다. 아직까지는 다양한 화합물들간의 성적을 비교하는 자료는 불충분하며, 같은 원리로 PSMA와 결합하는 분자구조를 가지고 있는 화합물들은 하나의 class로 분류된다. 여기서는 모두 PSMA PET/CT로 통칭하고자한다.

미국 NCCN guideline에서는 기존 영상검사들과 비교하여 PSMA PET/CT의 높은 예민도와 특이도를 근거로 진단과 재발 시 PSMA PET/CT를 시행하기 전에 타영상검사가 꼭 선행될 필요는 없다고 서술하고 있다. 국내에서는 Ga-68 PSMA-11 PET/CT가 다음의 경우에 요양급여의 대상이 된다 [표 1]: (1) 진단과정에서 병기설정 시, (2) 근치적 치료 후 재발이 의심되는 경우, (3) 치료 과정 중 반응을 평가하여 치료방침 변경 여부 결정을 위하여, (4) 조직생검 여부 및 위치 확인을 위하여 시행한 경우. PSMA PET/CT 검사에는 특별한 전처치가 필요하지 않고, 금기 사항은 없으나 환자가 약 20분 정도 영상기기 안에 움직이지 않고 누워있을 수 있어야한다.

PSMA PET/CT는 전립선암의 원발 종양 발견에 도움이 될 수 있다. Multiparametric MRI와 비교하여 예민도나 정확도가 비슷하거나 더 높다고 알려져 있다. 하지만 종양의 local extension 평가에는 해상도가 높은 MRI가 더 우수할 수 있으며, 아주 작은 종양은 PSMA PET/CT에서 위음성일 수 있다. 조직검사를 완전히 대체할 수는 없으나, targeted biopsy를 시행할 때 guide 역할을 하거나 조직검사를 시행할 지에 대한 결정을 내리는데 도움이 될 수 있다.

림프절 진단에 있어서 기존 영상검사보다 예민도가 높게 보고되고 있으나, pelvic node dissection을 대신하기에는 아직 부족할 수 있다. PSMA PET/CT 진단 성적에 대한 임상연구에서는 pelvic lymph node에 대한 예민도를 40%에서 83%로 다양하게 보고하고 있으며, 특이도는 약 98%로 일관되게 높게 보고된다 [그림 1]. 다양한 장기로 원격 전이된 전립선암은 일반적으로 PSMA PET/CT에서 발견률이 매우 높다. 다양한 임상적 배경에서 PSMA PET/CT를 시행하였을 때 57% (UCLA, all patients) 또는 63.9% (CONDOR, biochemical recurrence)의 환자에서 치료 방침이 변경되었다는 보고가 있다.

그림 1.

PSA 5.7 ng/mL로 전립선암이 의심된 환자의 PSMA PET/CT 사진. 전립선의 원발 종양이 양측에서 관찰됨 (화살표). 복부 및 좌측 쇄골상부에서 림프절의 전이가 발견됨 (삼각형). 소변을 통해 배출되는 진단용 방사성의약품으로 좌측요로에서 신호가 보임 (직선)

Biochemical recurrence가 의심되는 경우에서 PSMA PET/CT의 성적은 기존 영상검사보다 매우 좋다 [그림 2]. PSA 수치가 0.5 미만인 경우에도 재발 병소를 발견할 수 있고, PSA가 5 이상일 경우에는 96% 이상에서 재발 병소를 확인할 수 있다. 한 후향적 보고에 의하면 타영상검사에서 전이가 발견되지 않은 non-metastatic castration resistant prostate cancer 환자의 대다수에서(총 200명 중 196명, Fendler et al. 2019년 Clin Cancer Res 다기관, 후향적 분석), PSMA PET/CT에서는 병변이 보였고, 이중 과반수 이상에서 원격 전이암이 발견되었다. 현재 전이가 없다고 생각하고 있는 환자의 상당 수에서 PSMA PET/CT 검사를 시행하면 병변을 발견할 수 있다고 유추할 수 있다. PSMA PET/CT를 통해서 발견된 병변을 어떻게 치료해야 할지에 대한 명확한 가이드라인은 아직은 제시되지 않았다. 예를 들어서 PSMA PET/CT에서 몇 개의 뼈전이 병소가 보일 때 뼈스캔에서 3개의 새로운 전이암이 보이는 것과 같다고 해석할 수 있는지에 대한 근거자료는 아직은 없다.

그림 2.

같은 환자의 bone scan (좌)과 PSMA PET/CT (우) 사진. PSMA PET/CT에서 다수의 뼈전이가 추가로 관찰됨

PSA를 통해서 쉽게 질환의 진행여부를 판단할 수 있으나, PSA 수치는 전체 전립선암의 부피와 비례하지 않으며, 환자의 종양이 치료에 대한 mixed response를 보이고 있는 것을 알 수 없다는 단점이 있다. PSMA PET/CT를 통한 치료 반응평가 및 예후 예측 연구가 활발하게 이루어지고 있다.

Oligometastatic 전립선암 환자에서 PSMA PET/CT를 활용한 방사선치료가 치료 반응률을 높이고 생존률을 개선시킨다는 보고들이 나오고 있다. 또한 방사선치료를 계획하였던 환자의 약 반수에서 PSMA PET/CT 촬영 후 계획이 변경되었다는 보고도 있어 방사선치료 전에도 PSMA PET/CT의 활용도가 높아질 것으로 예상할 수 있다.

국내에서는 방사성의약품 조제실제제로서의 PSMA PET/CT 사용에 대한 접근성이 제한적이라는 큰 문제가 있다. 이는 진단용 방사성동위원소의 생산방법 및 규제와 관련이 있다. 국내외에서 보다 쉽게 보급할 수 있고 성적이 좋은 PSMA 진단용 화합물들이 임상시험 중에 있고 몇몇은 국내 승인을 준비중이다. 반면에, 전립선암에서 증가된 아미노산 대사를 영상화하는 원리의 F-18-fluciclovine은 구매가 가능해서 PET/CT 장비가 있는 곳에서는 대부분 촬영이 가능하여 활용할 수 있겠다. 일반적으로 PSMA PET/CT가 기존 핵의학과 검사들보다 높은 진단 성적으로 보고되고 있으나, 한 systemic review는 고위험군 환자에서 F-18-fluciclovine PET/CT의 원발암에 대한 성적은 PSMA PET/CT와 통계학적으로는 의미 있는 차이를 보이지 않는 것으로 보고하였다. 그리고 FDG PET/CT는 원발암이나 osteoblastic 뼈전이에서는 섭취가 낮을 수 있지만, 공격적 전이암의 경우 FDG 섭취가 높은 경우가 많아서 특히 방사선치료를 계획하고 있을 경우에 사용할 수 있다.

2.3. PSMA Radiopharmaceutical Therapy

치료용 방사성의약품은 비교적 높은 에너지를 방출하는 동위원소인 ¹⁷⁷Lutetium을 PSMA 표적 화합물에 결합시킨 형태로 환자에게 정맥 주사한다. 이 방사성의약품은 전립선암 세포 표면의 PSMA와 결합한 후 세포 안으로 들어가서 세포의 DNA 이중 사슬을 깨트리는 에너지를 방출한다. 이 에너지는 이동거리가 매우 짧아서(약 1.5 mm) 주변 정상 조직의 손상은 미미하다. 지정된 장소에서 주사를 해야 하지만 외부로의 방사선 노출이 낮아서 격리 병실 입원이 꼭 필요하지는 않다.

Metastatic castration resistant prostate cancer에서 standard of care alone에 ¹⁷⁷Lutetium PSMA-617 방사성의약품 치료를 추가하였을 때 사망위험이 약 38% 감소하고(평균 생존 약 4개월 연장) 통증 조절과 performance 유지에 도움이 된다는 임상3상연구 결과가 2021년에 발표되었다. 이 임상연구에 참여한 대부분의 환자들은 3개 이상의 치료제에 불응한 상당히 진행된 전립선암 환자들이었다는 것을 고려하면 고무적인 결과이다. 약 30%의 환자에서는 영상학적으로 반응을 보였고, 부작용은 용인할 수 있는 범위 내였다. 이를 근거로 2022년에 미국에서 안드로젠 억제치료와 taxane 기반 항암치료에 반응하지 않은 환자에서 ¹⁷⁷Lutetium PSMA-617 치료가 승인되었다(6주 간격으로 6회까지 투여 가능). PSMA 방사성의약품을 투여하였을 때 가장 흔하게 관찰되는 부작용은 피로, 골수 억제, 입마름과 구역, 구토이다. 골수억제는 치료 용량이 증가하고, 다수의 뼈전이 병변이 있을 경우 발생을 예상할 수 있으며, 이와 같은 부작용이 관찰되면 치료를 일시적으로 쉬거나, 용량을 줄이거나, 치료를 중단할 수 있다. PSMA 방사성의약품 투여를 위해서는 치료 전 시행한 PSMA PET/CT에서 병변의 섭취가 높은 것이 필수 조건이다. PSMA PET/CT에서 신호가 낮은 경우 전립선암에서 PSMA 발현이 낮은 것을 의미하며, 따라서 PSMA를 표적으로 하는 방사성의약품으로 좋은 효과를 볼 수 없다. 짧은 기간에 다수의 치료제에 반응하지 않고 진행한 전립선암일 경우, 간 전이가 있는 경우와 빈혈이 심한 경우에는 치료 효과가 상대적으로 저조할 것으로 예상할 수 있다.

현재 PSMA 방사성의약품 치료를 전립선암의 질병진행과정에서 더 이른 시점에 투여하는 다양한 임상연구가 진행 중이다(예: 호르몬 치료제, 항암제, 면역치료제들과 비교하거나 병행 투여하는 임상시험들). 또한, 보다 강한 에너지를 방출하면서 이동거리는 수십 micrometer 단위에 불과한 알파입자 치료 방사성의약품에 대한 임상시험 자료도 계속해서 나오고 있다. 국내에서 PSMA 방사성의약품 치료는 아직 임상시험이 진행 중이며 치료목적사용승인 절차를 통해서 식약처 승인을 받은 경우에는 투여가 가능하다.

3. 결론

아직까지는 공급이 일부 병원들에 국한되어 있는 문제가 있지만, PSMA 표적 영상검사와 방사성의약품 치료는 전립선암 환자의 임상 진료에 점차 더 큰 역할을 할 것으로 기대한다. PSMA 표적 영상검사에서 최대한 유용한 정보를 얻고 환자에게 보다 큰 도움이 되기 위해서는 임상주치의와 영상검사 판독자 사이의 의사소통이 중요하며, 치료용 방사성의약품의 효과를 높이기 위해서는 다학제협진팀의 역할도 중요하다고 생각한다.