1. 서론
신장암은 우리나라 10대 암으로, 2021년 국가암등록통계 기준으로 6,883명이 한 해에 발생하여 전체 암의 2.5% 정도를 차지하고 있다. 그 중의 대부분은 신세포암이며 92%로 대부분을 차지하고 있고, 그 중 80% 이상이 투명세포형 신세포암으로 대부분의 약제가 투명세포형 신세포암 치료를 목표로 하여 개발되고 있다.
전체 신장암의 약 15%는 전이된 상태로 발견되게 된다. 전이 신장암의 5년생존율은 2005년 이전에는 10%, 2005-2014년에는 20%, 2015-2025년에는 30-40% 정도로 점차 증가하여 보고되고 있다. 일반적으로 전이가 있는 4기 신장암의 경우에는 수술적 치료보다는 면역치료제 등 전신치료를 시행하는 것이 일반적이다. 하지만 4기 신장암 환자에서도 원발 종양을 제거하는 종양축소 신장절제술이 이득이 되는 경우가 있다. 이러한 종양축소 신장절제술은 신장암의 치료제가 변화함에 따라 각 시기별로 환자생존율에 도움이 된다는 보고, 안된다는 보고가 혼재되어 계속 논의 및 연구가 진행되는 부분이다.
먼저 알아둘 것은 International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)에서는 전이성 신장암의 위험도를 선호위험, 중간위험, 고위험 세 군으로 나누는데, 그에 따라 환자 기대여명에 많은 차이가 있게 된다(2015년 자료기준 35.3개월, 16.6개월, 5.4개월). 이 기준은 2011년에 처음 발표되었으나 현재도 꾸준하게 사용되고 있다. 다른 암종이 분자생물학적인 마커를 사용하는데 비해, IMDC 위험도 기준은 여전히 혈색소, 혈중 칼슘, 호중성백혈구 수치, 혈소판 수치, 진단 후 전신치료제 사용까지의 기간, 전신상태 등을 사용하는데, 이는 신장암이 아직 적절한 바이오마커가 개발되지 않았기 때문이다.
2. 본론
신장암의 전신치료제로는 우선 2004년까지의 IL-2 또는 IFN-α 와 같은 면역치료제 시대(cytokine era)가 있었다. 이 시기에 시행된 무작위 임상 시험에서 종양축소 신장절제술과 IFN-α 병합치료를 받은 환자들의 생존 기간이 약제만 쓴 것에 비해 더 길게 보고되었다(병합치료 13.6 vs 단독치료 7.8 개월). 비슷한 시기에 시행된 후향적 연구에서 종양감축 신절제술의 효과는 폐 단독 전이, IMDC 기준 선호위험 및 전신 상태가 좋은 환자에서 가장 뚜렷하게 나타났다. 다만 현재는 이러한 cytokine 치료제는 사용되지 않는다.
이후 2005년부터 2017년까지 약 12년간은 표적치료제(targeted therapy)의 시대였다. 이러한 표적치료제는 보통 신장암 세포에 신생혈관이 생기는 것을 막아 종양성장을 억제하는 효과가 있다. 다만 이러한 치료제는 신장암 세포의 clone, crosstalk 이론 등으로 인하여, 약제 하나로 모든 암세포를 막을 수 없고 내성이 발생하는 문제가 있었다. 이 시기에 발표된 연구들은 전이성 신장암 환자에서 종양축소 신장절제술의 효능에 의문을 제기하고 있다. 2018년에 보고된 CARMENA 3상 연구결과에서, 대표적인 표적치료제인 sunitinib만 단독으로 사용하는 것이 종양축소 신절제술과 sunitinib 복합치료를 시행하는 것과 비교하여 오히려 전체생존기간이 더 길다는 보고가 되어 큰 이슈가 되었다(약물치료 18.4개월 vs 병합치료 13.9개월). 그러나 이 연구에서는 일반적으로 종양축소 신장절제술을 시행하지 않는 다수의 고위험 환자(44%)가 포함되어 있다는 단점이 있었으며, 추후 추가적인 분석에서 IMDC 위험도 1개까지의 환자는 종양축소 신장절제술을 하였을 때 평균생존기간이 더 길다는 것이 확인되었다(병합치료 31.4개월 vs 약물치료 25.2개월, p=0.2).
이후 2018년도에 이필리무맙/니볼루맙 등 면역치료제(immune checkpoint inhibitor, ICI)가 대두되고 미국 FDA 승인을 받았으며, 면역치료제 탄생에 일조한 제임스 P. 앨리슨 미국 텍사스주립대 앤더슨 암센터 교수와 혼조 다스쿠 일본 교토대 명예교수가 2018년 노벨생리학상을 공동 수상함으로써 이러한 치료제의 발전은 급격하게 진행되었다. 이러한 약제는 T-cell의 면역관용을 억제함으로써 작용하고, T-cell이 신장암 세포에 binding 했을 때만 작용하기 때문에 기존의 cytokine에 비해 더욱 암 특이적으로 작용하는 특성이 있다. 면역치료제가 신장암에 잘 듣는 이유는, melanoma와 같이 신장암은 tumor mutation burden (TMB)가 비교적 많은 암에 속하기 때문이다. 이것은 이전에 cytokine 치료제가 신장암에 비교적 잘 듣던 이유와 일치한다. 또한 다른 효과적인 항암제/방사선치료제가 없기 때문에 다른 치료옵션이 없는 이유도 있다.
2018년 이후부터 다양한 복합면역치료제가 개발되었고, 최근에는 5년생존율에도 기존의 표적치료제인 sunitinib보다 우월하다는 보고가 나오고 있다. 다만 5년정도 경과하였을 때 sunitinib과 5년생존율의 차이가 점점 적어지는 문제는 추후 추적관찰이 필요하며 장기치료제로서의 면역치료제의 단점 또는 한계점일 가능성도 있다.
면역치료를 받는 환자에서 종양축소 신장절제술에 대해 NCCN 가이드라인에서는 4기 환자 중 일부 선택된 환자들에게 시행될 수 있다고 권고하고 있다. 그 기준은 ECOG 0-1로 신체활동이 비교적 건강한 사람, 뇌전이가 없는 사람이며, 전이된 종양의 크기가 크거나, 육종성 변화(sarcomatoid burden)가 심한 경우에는 우선 전신치료제 사용을 권장하고 있다.
우선 면역치료 시대에 종양축소 신장절제술의 역할에 대한 논문은 복합치료가 나온 2018년 이후 증가하고 있으며, 2023년 기준 25편이 발표되었다. 모든 논문은 후향적 보고이며, 면역치료를 받는 환자에서 종양축소 신장절제술의 역할을 규정하는 전향적 자료는 아직 보고된 바 없다. 대규모 전향적 연구(NORDIC-SUN, PROBE 연구)는 대개 2020-2021년에 모집을 시작하였고, 2026-2033년에 1차결과 보고를 목표로 하고 있어 확실한 결과는 아직 기다려 봐야 한다.
2023년도에 후향적 연구이지만 면역치료와 종양축소 신장절제술을 받은 437명에 대한 보고가 있었는데, 종양축소 신절제술을 하는 것이 많은 전체생존기간의 이득(54개월 vs 22개월)이 보고된 바 있어 표적치료 시대와는 다른 고무적인 전향적 연구결과가 기대되고 있다.
또한 이 연구에서는 치료군에 일반적으로 예후가 안 좋다고 알려진 bone, brain, liver 전이군이 45%나 포함되어 있는데도 이러한 좋은 결과가 확인되어 면역치료 시대에는 종양감축 신장절제술의 효과가 더욱 좋을 가능성이 있다. 유사하게 avelumab과 axitinib 복합요법의 효과를 확인한 JAVELIN Renal 101 연구의 post hoc analysis에서, sunitinib 대조군에 비해 avelumab과 axitinib 복합요법군에서 종양감축 신장절제술이 더욱 효과적이며 전체생존율 개선이 밝혀져서 면역치료제 시대에는 이러한 치료가 다시 각광받을 가능성이 높다.
다만 아직 종양축소 신장절제술의 level 1 evidence는 없으며, 현재 4기 전이신장암의 표준치료로 전체생존율 개선이 밝혀진 것은 면역치료제 복합요법이기 때문에, 먼저 면역치료제를 3개월 정도 사용하고 약제반응에 따라 지연성 종양축소 신장절제술을 권하는 내용이 2024년 JAMA에 게재된 바 있다.
