1. 서론
2. 본론
2.1. 적응되는 환자
2.2. 치료계획 세우기
2.3. 치료과정
2.4. LDR brachytherapy 결과
2.5. LDR brachytherapy의 부작용
2.6. 현재의 LDR brachytherapy의 역할
3. 결론
1. 서론
전립선암 치료에 사용하고 있는 brachytherapy(방사성동위원소 삽입술)는 사용하는 동위원소의 성격에 따라 저선량(LDR; low dose rate brachytherapy)과 고선량(HDR; high dose rate)의 두가지가 있다. 이번 종설에서는 저선량 brachytherapy 즉, LDR brachytherapy에 대해서 언급하고자 한다. 전립선암 치료를 위한 brachytherapy(방사성동위원소 삽입술)는 1972년에 미국 뉴욕 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 비뇨기과의사인 Whitmore Jr. 가 개복하여 골반 림프절절제와 후치골 접근으로 I-125 씨드를 전립선에 심었다. 약 1,000명에 대하여 시행하였는데 결과는 좋지 않았다. 경직장초음파(TRUS; transrectal ultrasonography)의 개발로 1983년도에 우선 횡단면 영상으로 회음부를 경유한 동위원소 씨드 삽입이 가능해졌고, 1990년에는 횡단면 종단면 모두 가능한 경직장초음파를 이용하여 동위원소 삽입술을 시행하게 되었다. 1980년대 말부터 사용하기 시작한 혈청 PSA 검사가 보편화되면서 초기 전립선암 환자가 급속히 증가하게 되었고 이들 초기 환자들에 대한 치료법인 근치적 전립선적출술과 brachytherapy가 미국, 유럽 및 일본에서 급격히 증가하는 추세를 보였고, 근치적 전립선적출술, brachytherapy 및 외부방사선치료의 세가지 치료법을 전립선암 근본치료법으로 규정하게 되었다. LDR brachytherapy에 사용하는 방사성동위원소는 세계적으로는 I-125(반감기 59.4일), Pd-103(반감기 17일), 및 Cs-131(반감기 9.7일) 세가지인데 국내에서는 I-125 만을 사용한다. 전립선에 삽입되는 방사성동위원소 I-125의 경우 144 Gy 또는 145 Gy의 선량이 표준이며, 이 선량은 외부방사선치료법의 72~76 Gy에 비해서 월등히 높다. 따라서 전립선에 존재하는 암세포들의 사멸 효과는 월등한 것으로 되어있어서 순한 전립선암 Gleason score에서 뿐만 아니라 Gleason Grade Group 4 와 Group 5의 고악성도 암세포들에 대해서도 사멸능력이 충분한 것으로 되어있다. 기존에 사용하고 있는 3D-CRT (3 Dimensional Conformal Radiation Therapy), IMRT(Intensity Modulated Radiation Therapy)에 비해서 매우 높은 전립선내 조사선량 주입이 가능하고 최근에 사용하고 있는 SBRT (stereotactic Body Radiation Therapy), proton therapy(양성자치료), carbon-ion therapy(중입자치료)에 비해서도 조사선량이 월등히 높고, 더욱이 요도에 들어가는 조사선량은 이들 최신치료법보다 훨씬 적어서 요도선량 측면에서 큰 장점이 있다 [그림 1]. 또한 환자에 따라 전립선 모양이 다양한데, 불규칙한 모양의 전립선일지라도 전립선적출술과 마찬가지로 모양에 따라서 방사성동위원소를 삽입할 수 있기 때문에 암사멸 효과를 충분히 기대할 수 있다. 다만 방사성동위원소를 삽입하는 술기는 수술자에 따라 다를 것이다.
2. 본론
2.1. 적응되는 환자
2023년에 제시된 NCCN 치료 가이드라인 [표 1]에 따르면 LDR brachytherapy 단독 치료를 적용할 수 있는 전립선암의 상태는 low-risk 및 favorable intermediate-risk group이다. Unfavorable intermediate-risk group 과 high risk group 에서는 골반에 외부방사선치료를 병합할 것을 추천하고 있다. 저자의 경험으로는 Unfavorable intermediate- risk group은 brachytherapy 단독으로 치료효과가 충분하고, high-risk group 에서도 병기 T1-2 에서는 brachytherapy 단독으로 치료 가능한 것으로 보고하였다. 일반적으로 제시되고 있는 전립선의 크기에 따른 적응증은 50-60 mL 이상의 크기의 전립선은 치골의 방해 등의 이유로 시행하기 어렵다고 알려져 있으나 극복할 수 있는 기술적 방법은 있다. 저자는 전립선의 크기 보다도 환자의 배뇨상태가 더욱 중요하다고 생각한다. 전립선비대가 크면서 배뇨상태가 좋지 못한 환자들은 근치적 전립선적출수술을 권장한다. Brachytherapy는 약 1년간 배뇨상태를 악화시키기 때문이다. 전립선적출수술을 원하지 않는 환자의 경우 전립선암의 악성도가 Group 4 (Gleason score 8) 또는 group 5 (Gleason score 9, 10) 가 아닌 경우에는 HOLEP 시행 후 6개월 이상 경과한 후 brachytherapy를 시행할 수 있다. TURP 경력이 있는 환자들은 전립선요도가 불규칙하므로 요도표면 괴사를 초래할 수 있으므로 주의를 기울여 시행하여야 한다.
표 1.
전립선암 치료 NCCN Guideline 2023년
| Prostate Cancer Risk | Very low, low | Favorable intermediate | Unfavorable intermediate | High, very high |
| Treatment Selection | AS EBRT Brachytherapy RP | AS EBRT Brachytherapy RP (+/-PLND) | EBRT + ADT Brachytherapy + EBRT PLND + RP | EBRT + ADT Brachytherapy + EBRT +ADT PLND + RP |
2.2. 치료계획 세우기
Preplanned technique; 외래 진료시에 lithotomy position 하에 경직장초음파(TRUS)를 하여 얻은 영상으로 어떻게 동위원소씨드를 삽입할 것인가를 계획하고 씨드가 몇 개씩 들어있는 preloaded needle 형태의 stranded seed를 동위원소 제작회사에 주문한다. 실제로 씨드를 삽입할 때에는 수술장에서 전신 또는 척추마취하에 시행하게 되고 TRUS의 영상이 조금 차이가 나게 되므로 미리 주문한 상태에서 조금 변형을 주어서 삽입하게 된다.
Intraoperative real-time treatment planning; 수술장에서 전신 또는 척추마취후에 TRUS axial view를 1 cm 간격으로 영상을 얻어서 treatment planning software system에 전송한다(현재 최신 version 은 Variseed 9.0; [그림 2]). 술장에서 실시간으로 치료계획을 세우는 것은 미리 외래에서 치료계획을 세우고 씨드를 삽입하는 것 보다 실제 씨드 삽입이 더욱 정확할 수 있고 삽입하는 씨드의 갯수도 감소시킬수 있는 장점이 있다. 단점으로는 삽입할 씨드 갯수를 미리 예측하고 여유있게 주문해야 하며, 씨드를 cartilage에 준비하여 Mick applicator 라는 기구를 이용하여 낱개로 집어넣어야 하므로 수술자의 술기와 집중도가 요구되는 측면이 있다.
2.3. 치료과정
LDR brachytherapy의 단계는, 전신 또는 척추마취, lithotomy position, TRUS 전립선 영상을 planning system에 전송, treatment planning, 회음부를 경유한 seed implantation, 필요시 방광경검사, 씨드 개수 검사, 삽입후 평가의 단계로 진행한다. 삽입후 약 1개월에 CT scan을 시행하여 전립선에 노출된 방사선량에 대한 Volume 과 Dose를 계산하여 치료결과를 평가한다.
2.4. LDR brachytherapy 결과
전립선암의 위험도에 따라서 여러 보고들의 결과를 보면, 장기적인 biochemical recurrence free rate 가 low risk group에서는 85-96%, intermediate risk group 에서는 77-98%, high risk group 에서는 38-79% 이었다. Brachytherapy를 다른 치료방법들(근치적 전립선적출술, 외부방사선치료, 양성자치료, 하이푸, 냉동치료) 과의 치료성적 비교를 시행한 18,000개의 논문을 meta-analysis 한 보고에서 biochemical-recurrence-free-rate가 low risk group, intermediate- risk group에서 가장 좋은 성적으로 분석되었고 [2], high risk group 에서는 brachytherapy와 외부방사선치료와 병합한 군이 가장 성적이 좋았다. 최근에 미국 클리블랜드클리닉의 보고에서는 high risk group에서 근치적전립선적출술, 외부방사선치료, 및 brachytherapy의 장기치료 성적을 분석한 결과, brachytherapy가 가장 암치료효과가 좋고 부작용 측면에서도 유리한 것으로 보고하였다 [3].
2.5. LDR brachytherapy의 부작용
방사선에 의한 전립선염, 요도염의 발생으로 빈뇨, 급박뇨, 야간빈뇨, 요주저, 세뇨, 배뇨통이 유발될수 있으며 삽입술기, 동위원소 활동도 및 분포에 따라 정도차이가 있을 수 있다. 하부요로증상은 brachytherapy 후 2-3주부터 발생하고 2개월째 가장 심하고 6-9개월이 경과하면서 점점 호전된다. 첫 12개월 동안 약 90%의 환자들이 1-2 등급의 하부요로증상을 경험하게 된다. 8% 환자는 3등급, 1.5% 환자는 요도협착등의 4등급의 심한 증상을 호소하는 것으로 보고되어 있다. 약 40% 환자에서 1년후에도 지속되는 배뇨증상을 호소하지만 결국에는 시간 경과후 소멸된다. 알파차단제와 PDE-5 억제제들은 수술후 이러한 배뇨증상을 경감시켜준다. 약 1% 이하의 환자에서 급성요폐를 경험하게 된다. 직장 독성은 1년후 발생하며 1-2년 지속된다. 2등급 독성은 2-12%, 3-4 등급의 독성은 0.4-2% 환자에서 발생하는 것으로 보고되어 있다. Brachytherapy 후 발기부전제를 복용하지 않은 상태에서의 2년째 발기부전은 21%, 5년 후에는 42% 로 보고되어 있다. Brachytherapy 후 10년 동안의 장기적인 부작용, 삶의 질, 발기력을 분석하였을 때 비교적 만족스러운 결과를 보고하였다. PDE-5 억제제는 발기력 향상에 도움이 된다고 보고되어 있다.
2.6. 현재의 LDR brachytherapy의 역할
전립선암의 적극적 1차 치료: 앞부분에서 언급했듯이 NCCN 치료 가이드라인 [표 1]에 따라 전립선암의 위험도에 따라서 1차 치료법으로 brachytherapy를 적용할 수 있겠다.
고위험군 전립선암의 치료: 미국 클리블랜드클리닉의 보고에서는 high risk group에서 1093명의 근치적전립선적출술, 684명의 외부방사선치료, 및 409명의 brachytherapy 시행 환자의 장기치료 성적을 분석한 결과, 전립선암에 의한 10년 사망율이 각각 6.8%, 11.2%, 3.6% 로 보고 하여, brachytherapy가 가장 암치료효과가 좋은 결과를 보고하였다. 부작용 측면에서 요로증상 독성은 10년 유병율이 각각 16.4%, 8.1%, 7.2% 로 보고 하였고, 소화기 장 합병증 독성의 10년 유병율은 1.0%, 4.6%, 1.1% 로 보고하여 brachytherapy가 유리한 것으로 보고하였다. 2차 암 10년 발생률은 0.2%, 2.7%, 1.3% 로 보고하였다 [3].
전립선암 1차치료 후 구제치료(salvage treatment): 전립선암의 1차 치료로서 외부방사선치료를 시행한후 전립선암이 재발하였을 때 brachytherapy를 시행할수 있다. Salvage brachytherapy의 10년 생존율은 약 70%, PSA 10년 재발률은 약 50%로 보고되어 있다 [4,5]. 저자의 salvage brachytherapy 경험으로는 외부방사선치료후 Salvage brachytherapy는 직장누공 등 심한 장합병증 발생한 례가 있었으므로 합병증에 대한 충분한 설명후에 환자의 동의하에 시행하고 있다. 저자가 경험한 salvage brachytherapy 환자 들은, 외부방사선치료 후 재발한 상태의 환자, 외부방사선치료후 재발한 환자에서 구제 목적의 하이푸(HIFU; high intensity focused ultrasound)를 시행하였으나 실패한 환자, 외부방사선치료후 재발한 환자에서 경요도전립선절제술과 구제 목적의 하이푸를 시행하였으나 실패한 환자, 외부방사선치료 후 재발하여 호르몬치료 후 거세저항성전립선암 상태로 변화된 환자 등이 있다.
국소표적치료로서의 focal brachytherapy; PSA 검사가 보편화 되면서 저위험군 전립선암이 많이 진단되고 있다. 이러한 환자들에게서 능동적 감시법도 적용할수 있으나 잦은 검사로 인한 신체적 경제적 정신적 불편함으로 인하여 어떠한 치료를 하는 방향으로 바뀌게 될 때 국소표적치료를 생각해 볼 수 있겠다. 매우 낮은 위험도의 전립선암으로 진단이 되었을 때 치료에 따르는 부작용을 감안할 때 전립선 전체를 치료하기 보다는 암으로 의심되고 진단된 부위를 중심으로 치료하는 것이 바람직 할 수도 있다. 그러나 전립선암의 다발성 존재의 성격을 감안할 때 5 mm 간격의 mapping biopsy를 시행하고 이 조직검사의 결과에 따라서 국소표적치료를 시행하는 것이 이론적으로는 추천된다. 그렇지만 현실적으로 mapping biopsy는 과한 측면이 있기 때문에 일반적인 조직검사와 영상검사를 바탕으로 주요병변 즉, index lesion 중심으로 국소표적치료를 시행하는 추세이다. 국소표적치료를 할수 있는 치료법으로는 냉동치료, 하이푸, 광역동치료(photodynamic therapy), IRE (irreversible electrophoration), 고주파, 레이저, brachytherapy 등이 있다. 유럽비뇨기과학회에서 European Urology에 발표한 2018년 자료에 따르면 여러가지 국소치료법 중에서 focal brachytherapy 가 가장 좋은 종양치료결과를 보고하였다. 저자의 전립선암 치료에 적용하는 brachytherapy를 이용한 국소표적치료 개념은 네가지로써 targeted, hemi, zonal, partial brachytherapy의 방식이다 [6] [그림 3]. 국소표적치료에 적용할 수 있는 또 하나의 기술적 방법은 MRI 와 경직장초음파를 융합한 즉, MR-TRUS fusion brachytherapy이다.
Brachytherapy 방사선량을 감소시키기 위한 sparse implantation technique (SIT); 전립선의 크기는 남성호르몬 억제치료를 하게 되면 시간이 갈수록 작아진다. 연구 결과에 따르면 남성호르몬 억제 치료 3개월째에는 많게는 30%까지 전립선 용적이 줄어들고 호르몬억제치료를 더 지속하면 더욱 감소하게 되는 것으로 보고되어 있다. 이러한 현상을 전립선암 brachytherapy에 적용하여 저자는 brachytherapy 시행한 당일에 3개월 지속되는 LHRH analogue를 주사한다. 시간 경과에 따른 I-125의 방사능 감소와 LHRH analogue에 의한 전립선의 크기 감소를 함께 고려하여 계산한 의학물리학자의 계산에 따르면, 기존의 145 Gy의 방사선량을 123.5 Gy 로 감소시켜서 동위원소 씨드를 삽입시키는 것이 가능한 것으로 제시하여 이러한 방식을 환자에게 적용하여 만족할 만한 결과를 얻었다. 동위원소의 주입양을 감소시키면 방사성동위원소에 의한 부작용도 감소하게 되었다 [7] [그림 4]. 이러한 치료법은 세계적으로 처음 보고되었다. 과거 남성호르몬억제 치료를 brachytherapy에 적용하는 경우는 전립선의 크기가 큰 경우에 brachytherapy 시행전에 장기간 남성호르몬 억제치료를 하여 전립선크기를 줄이는 목적으로 사용해 왔었다.
3. 결론
Brachytherapy는 근치적전립선적출술, 외부방사선치료와 함께 국소 전립선암의 3대 적극적치료 방법이다. Brachytherapy는 전립선암의 각 위험군에 적용할 수 있으며 모든 군에서 좋은 성적이 보고되어 있다. Brachytherapy는 외부방사선치료 후 재발한 상태에서 구제치료법으로 적용되고 있다. Brachytherapy는 초기 암 병변에 대하여 국소표적치료를 할 수 있으며 이것을 적용하였을 때 기능이 보존되고 부작용도 적다. 동위원소량을 줄여 삽입하는 방법은 brachytherapy의 새로운 패러다임을 제시하고 있다.
