Review article

MAIN

  • 1. 서론

  • 2. 본론

  •   2.1. CheckMate 214 연구 [5]

  •   2.2. KEYNOTE 426 연구 [7]

  •   2.3. CheckMate 9ER 연구 [12]

  •   2.4. CLEAR 연구 [13]

  • 3. 결론

1. 서론

신장암의 90%는 신세포암(renal cell carcinoma, RCC)에 해당하며, 신세포암의 2021년 미국 내 발생률은 약 7만 6천명(남성 48000명, 여성 27000명)으로 남성암의 6위, 여성암의 8위 암에 해당한다 [1]. 국내의 경우, 2021년 신세포암 발생률은 약 6,200명(남성 4200명, 여성 1900명)으로 남성암의 9위, 여성암의 13위에 해당한다 [2]. 건강검진의 활성화 및 영상진단 기술의 발달로 무증상의 초기 진단이 대부분이나, 약 15-20%에서는 이미 전이가 발생한 상태에서 발견되고 있다 [3]. 최근 다양한 암종에서 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors, ICIs)의 치료 효과가 입증되고 있으며, 전이신장암에서도 기존의 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)를 중심으로 한 표적치료제 중심의 치료 패러다임이 크게 변화하고 있다 [4], [그림 1]. 특히, ICIs 병합 요법(ICIs + ICIs) 또는 ICIs와 TKIs 병합 요법이 1차 치료(first-line therapy)의 중심이 되고 있다. 본 장에서는 신세포암 중에서 75-85% 정도를 차지하는 투명신세포암(clear cell RCC, ccRCC)를 중심으로 전이 신장암에서의 최신 1차 치료 경향을 주요 3상 임상시험 결과 중, 현재 국내에서 급여 또는 허가를 받은 약제를 중심으로 살펴보고자 한다.

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그림 1.

전이 신장암 1차 전신치료제의 패러다임 발전에 대한 모식도 [4]

2. 본론

2.1. CheckMate 214 연구 [5]

ICIs 병합 요법의 pivotal trial인 CheckMate 214 연구는 이전에 치료받은 병력이 없는 1,096명의 진행성 투명신세포암 환자를 대상으로 ipilimumab (human anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) monoclonal antibody; 여보이)과 nivolumab (human anti-programmed death 1 (PD-1) monoclonal antibody; 옵디보) 병합 요법(Ipi+Nivo, n=550)을 sunitinib 단독군(n=546)과 비교한 무작위, 3상 임상시험이다. 공동 일차평가 변수(Co-primary endpoints)로 IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) 위험도 분류법 중, intermediate risk 및 poor risk 환자에서 약제에 대한 객관적 반응률(objective response rate), 무진행 생존(progression-free survival) 및 전체 생존(overall survival)으로 정의하였다. 추적관찰 기간의 중위값 25.2 개월 동안, intermediate risk 및 poor risk 환자에서 18개월 전체 생존률은 ipi + nivo 군에서 75%로, sunitinib 군의 60%에 비해 15%가량 높았다. 전체 생존 중위값의 경우에도, ipi + nivo 군이 sunitinib 군 대비 유의하게 길었으며(not reached (NR) vs. 26 개월), 객관적 반응률 또한 ipi + nivo 군에서 우수함이 입증되었다(42% vs. 27%). 특히, sunitinib 군에서의 완전 관해율(complete response rate)은 1%에 불과한 반면, ipi + nivo 군에서는 9%의 완전 관해율을 보여, 전이 신장암에서 10%대의 완치를 기대할 수 있다는 새로운 희망을 보여주었다. 다만, 무진행 생존 중위값은 ipi + nivo 군과 sunitinib 군에서 각각 11.6개월과 8.4개월이었으나, 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 약제 부작용의 경우, 특히 3등급 이상의 중증 부작용이 sunitinib 군에서 63% 발생한 데 비해, ipi + nivo 군에서 46%로 보다 적게 발생하였는데, 혈중 리파제(lipase) 수치 상승(10%), 설사(4%), 피로감(4%) 순으로 흔하게 관찰되었다.

2021년 9월, 유럽종양내과학회(European Society of Medical Oncology)에서 CheckMate214 연구의 5년 추적 관찰 결과가 드디어 발표가 되었다 [6]. 공동 일차평가 변수에 해당하는 intermediate/poor risk 환자에서 5년 전체 생존률 및 무진행 생존률의 결과는 ipi + nivo 병합 군에서 각각 48% 및 30%로 sunitinib 군에서 각각 30% 및 14% 대비 우수한 생존향상 효과가 여전히 유효함이 입증되었다. 흥미로운 점은 무진행 생존률이 31%에 도달한 이후로는 60개월 이후에도 생존곡선이 plateau로 유지되는 장기 지속효과(durable response)의 특성을 보였다. Favorable risk 환자를 포함하는 치료의향분석(Intention to Treat, ITT)군에서도 5년 무진행 생존률의 경우 sunitinib 15% 대비 ipi + nivo 병합 군에서 30%로 향상된 경향성을 보였고, 전체 생존의 경우 약 18개월의 생존 기간 향상 및 28%의 사망 위험 감소 효과가 통계적으로 유의하게 관찰되었다.

국내에서도 비급여권이었던 ipi + nivo 병합 요법이 2021년 9월부터 급여로 전환되었으며, 급여대상은 CheckMate214 연구를 근거로 하므로, 투명신세포암이면서 IMDC intermediate/poor risk 그룹에 속하는 진행성 신세포암으로 정의된다. IMDC 위험도 분류법은 6가지 인자를 기준으로 평가를 하게 되는 데, 진단에서부터 전신 치료(systemic therapy)까지 기간이 1년 이내(1점), Karnofsky 수행도 80% 미만(또는 ECOG 수행도 2 이상, 1점), Hb 수치(12 g/dL 미만, 1점), 칼슘 수치(10.2 mg/dL 초과, 1점), 호중구 수치(7.0 x 103/L 초과, 1점), 혈소판 수치(400,000 초과, 1점)의 총합에 따라 부여하여 판단한다. 위험 인자가 0개인 경우 favorable risk, 1-2개의 경우 intermediate risk, 3개 이상인 경우 poor risk로 정의한다. 투여방법은 ipilimumab 1 mg/kg + nivolumab 3 mg/kg 병합요법을 3주 간격 4 회 투여 후, nivolumab 3 mg/kg 단독요법으로 2주 간격 투여를 지속하게 된다. 1년간 급여가 보장되고, 임상의의 판단에 따른 소명을 할 경우 추가 1년 투여가 가능하다.

2.2. KEYNOTE 426 연구 [7]

ICIs와 TKIs 병합요법의 경우, 신생혈관 억제제(anti-angiogenic agents 또는 TKIs)가 수지상세포(dendritic cell)의 성숙을 통해 T 세포의 초회항원자극(priming) 및 활성화를 촉진시키는 작용과 함께, 종양 혈관을 정상화시킴으로써, T 세포의 종양 세포 내 침투를 증진시키고, 면역저하와 관련된 골수유래 면역억제세포(myeloid derived suppressor cells, MDSC) 및 조절 T 세포(Regulatory T cell, Treg)을 감소시키는 방향으로 종양미세환경을 변화시키는 기전을 통해 ICIs의 효능을 향상시키는 것으로 알려져 있다 [8, 9, 10]. 즉, 혈관내피세포성장인자 수용체 매개(VEGF-mediated) 면역저하 효과를 TKIs가 차단함으로써, ICIs 투여에 따른 T 세포 기능의 회복이 증폭되는 것이다. ICIs와 TKIs 병합요법의 pivotal trial 중 하나인 KEYNOTE-426은 이전에 치료받은 병력이 없는 861명의 진행성 투명신세포암 환자를 대상으로 pembrolizumab (humanized anti-PD-1 monoclonal antibody, 200 mg; 키트루다) 매 3주 간격 정맥 투여 및 axitinib (5 mg) 매일 2회 경구 투여 병합(pem + axi, n=432)을 sunitinib 단독군(n=429)과 비교한 무작위, 3상 임상시험이다. 공동 일차평가 변수는 치료의향분석군에서 전체 생존 및 무진행 생존으로 정의하였다. 주요 이차평가 변수(secondary endpoint)는 약제에 대한 객관적 반응률이었다. 추적관찰 기간의 중위값 12.8 개월 동안, pem+axi 군의 12개월 생존률이 sunitinib 군에 비해 유의하게 높았으며(89.9% vs. 78.3%; hazard ratio (HR)=0.53, 95% CI=0.38-0.74), 무진행 생존에서도 pem+axi 군이 sunitinib 대비 우수한 결과를 보였다(15.1 개월 vs. 11.1개월; HR=0.69, 95% CI=0.57-0.84). 특히, pem + axi의 효과는 IMDC 위험도 및 조직에서의 programmed death ligand 1 (PD-L1) 발현양에 관계없이 일관되게 관찰되었다. 3등급 이상의 중증 약제 관련 부작용이 pem+axi 군에서 75.8%, sunitinib 군에서 70.6%에서 발생하였는데, pem+axi 군에서 흔하게 관찰된 부작용은 고혈압(22%) 및 혈중 알라닌아미노전이효소(alanine amino- transferse, ALT) 수치 상승(13%) 이었다.

2021년 6월, 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology)에서 KEYNOTE 426 연구의 42.8개월 장기간 추적 관찰 결과가 발표가 되었다 [11]. Sunitinib 대비 pem + axi 군의 전체 생존 중위기간이 45.7 개월 대 40.1 개월으로 4.6 개월의 유의한 생존 향상 및 27%의 사망위험률 감소 효과를 보였고(HR 0.73, 95% CI = 0.60 – 0.88), 무진행 생존의 중위값은 pem + axi 군 15.7 개월 대 sunitinib 군 11.1개월로 유의한 생존 기간 연장 및 32%의 위험률 감소 효과가 입증되었다(HR 0.68, 95% CI 0.58-0.80). 한편, 42개월 째의 전체 생존률의 경우, pem + axi 군 57.5% 대 sunitinib 48.5%, 무진행 생존률의 경우 pem + axi 군 25.1% 대 sunitinib 군 10.6%로 pem + axi 군에서 우수한 생존률 향상 효과가 여전히 유지되었다. 객관적 반응률은 pem + axi 60.4% 대 sunitinib 39.6%로 현저한 반응률 차이를 보였으며, 특히, 완전 관해율에서도 10.0% 대 3.5%로 pem + axi 군에서 우수한 효과가 확인되었다. 약제 부작용과 관련해서는 이전 보고에서와 다른 새로운 부작용은 나타나지 않았다. 이러한, 결과를 바탕으로 pem + axi 요법은 2019년 9월 국내에서 허가되었으나, 아직은 비급여 처방만 가능한 상황이다.

2.3. CheckMate 9ER 연구 [12]

ICIs와 TKIs 병합요법의 또다른 pivotal trial 중 하나인 CheckMate 9ER 연구는 이전에 치료받은 병력이 없는 진행성 투명신세포암 환자를 대상으로 nivolumab (240 mg) 매 2주 간격 정맥 투여 및 cabozantinib (40 mg) 매일 1회 경구 투여 병합(nivo + cabo, n=323)을 sunitinib 단독군(n=328)과 비교한 무작위, 3상 임상시험이다. 일차평가변수는 무진행 생존으로 정의하였고, 이차평가변수는 전체 생존, 약제에 대한 객관적 반응률 및 안정성이었다. 추적관찰 기간의 중위값 18.1 개월 동안, nivo + cabo 군의 무진행 생존 중위값은 16.6 개월(95% CI, 12.5-24.9)이었던 데 반해, sunitinib 군에서는 8.3 개월(95% CI, 7.0 – 9.7)이었으며, nivo + cabo 군에서 49%의 위험도 감소 효과를 보였다(HR for disease progression or death, 0.51). 한편, 12개월째 전체 생존률을 비교하였을 때, nivo + cabo 대 sunitinib 군이 각각 85.7% 대 75.6%로 전체 생존률에서도 nivo + cabo가 10% 정도의 우수한 효과를 보였다. 객관적 반응률의 경우, nivo + cabo 대 sunitinib 군이 각각 55.7% 대 27.1%로, 약 30%의 우수한 반응성을 보였으며, 특히 nivo + cabo 군에서는 8%의 완전 관해율을 보였으나, sunitinib 군에서는 4.6%에 불과하였다. 또한, nivo + cabo의 무진행 생존 및 전체 생존에 대한 효과는 IMDC 위험도, 조직에서의 PD-L1 발현양(양성 상태) 및 뼈전이 여부 등 다양한 하위 집단에 걸쳐 확인되었다는 점에서 nivo + cabo 병합 요법의 우수성이 입증되었다.

3등급 이상의 중증 부작용은 nivo + cabo 대 sunitinib 군에서 각각 75.3% 대 70.6%로 유사한 수준에서 관찰되었는데, nivo + cabo 군에서 가장 흔한 3등급 이상의 부작용은 고혈압(13%), 저나트륨혈증(9%), 수족 증후군(8%), 설사(7%) 및 혈중 리파제 수치 상승(6%)이었다. 이전 연구들과 마찬가지로, nivo + cabo 투여 군에서 sunitinib 대비 FKSI-19 로 측정한 삶의 질(health-related quality of life)의 유의한 개선 효과를 보였다. Nivo + cabo 병합 요법은 2022년 3월 국내에서 허가되었으나, 아직 비급여 처방만 가능하다.

2.4. CLEAR 연구 [13]

ICIs와 TKIs 병합요법의 대표적인 pivotal trial 중 마지막으로 소개하고자 하는 연구는 Pembrolizumab 과 Lenvatinib (a multiple kinase inhibitor against the VEGFR1, VEGFR2 and VEGFR3 kinases) 병합요법에 대한 CLEAR 연구이다. CLEAR는 이전에 치료받은 병력이 없는 1,069명의 진행성 투명신세포암 환자를 대상으로 pembrolizumab (200 mg) 매 3주 간격 정맥 투여 및 lenvatinib (20 mg) 매일 1회 경구 투여 병합(pem + lenva, n=355), lenvatinib (18 mg) 및 everolimus (5 mg) 매일 1회 경구 투여 병합 요법(lenva + ever, n=357), sunitinib 단독 투여 군(n=357)을 각각 비교한 무작위, 3상 임상시험이다. 일차평가변수는 무진행 생존으로 정의하였고, pem + lenva군에서의 무진행 생존이 sunitinib 단독 투여 군에 비해 약 15개월 정도로 유의하게 향상되었으며(median, 23.9 vs. 9.2개월), 61%의 위험도 감소 효과를 보였다(HR for disease progression or death, 0.39). lenva + ever 그룹의 경우에도 sunitinib 대비 우수한 무진행 생존의 향상 효과를 보였다(median, 14.7 vs. 9.2 개월; HR, 0.65; 95% CI, 0.53 – 0,80). 다만, 전체 생존률의 경우에는 pem + lenva 그룹에서는 sunitinib 대비 유의한 향상 효과를 보였으나(HR for death, 0.66; 95% CI, 0.49 – 0.88), lenva + ever 그룹에서는 sunitinib과의 차이가 관찰되지 않았다(HR, 1.15; 95% CI, 0.88 – 1.50). 객관적 반응률은 pem + lenva (71.0%), lenva + ever (53.5%), sunitinib (36.1%) 순으로 높은 것으로 확인되었고, 특히 완전 관해율이 pem + lenva 그룹에서는 16.1%로 매우 높은 비율로 관찰되었으며, lenva + ever에서도 9.8%로 나타났으나, sunitinib 군에서는 4.2%에 불과하였다. 약물투여에 따른 3등급 이상의 중증 부작용은 pem + lenva 및 lenva + ever 그룹에서 각각 82.4% 및 83.1%로 sunitinib 군에서의 71.8%에 비해 다소 높은 것으로 나타났다. 특히, pem + lenva 그룹에서 가장 흔한 3등급 이상의 중증부작용은 고혈압(28%), 설사(10%), 체중 감소(8%) 및 단백뇨(8%) 순이었다. pem + lenva 병합 요법은 2022년 1월 국내에서 허가되었으나, 아직 비급여 처방만 가능하다.

3. 결론

이전에 치료받지 않은 진행성 투명신세포암에서의 1차 치료는 기존의 TKIs 요법에서 ICIs에 기반한 ICIs + ICIs (intermediate/poor risk) 또는 ICIs + TKIs (across all risk groups) 병합 요법으로 치료의 패러다임이 크게 변화하였다. 현재까지의 주요 pivotal trial의 결과를 요약해보면, ICIs + ICIs 병합요법의 장점은 전체 생존에서의 향상 효과, 가장 긴 추적 관찰 기간의 데이터(median OS=55.7 개월), 약제 반응성의 장기 지속효과, 12주 이후에는 nivolumab 단독 투여가 가능한 점 등이며, 단점은 높은 면역관련 부작용, ICIs + TKIs 제제 대비 다소 낮은 반응률(39%), 높은 내인성 약제 저항률(18%) 및 짧은 무진행 생존 기간(약 12개월)이다. ICIs + TKIs 병합요법의 장점은 전체 생존에서의 향상 효과, 높은 약제 반응률(55 ~ 71%), 낮은 내인성 약제 저항률, 긴 무진행 생존 기간(약 16 ~ 24개월) 및 낮은 면역관련 부작용 등이며, 단점은 장기간의 TKIs 사용에 따른 부작용, 비싼 약제 투여 가격 및 짧은 추적 관찰 기간에 따른 데이터의 미성숙 등이다. 아직까지 어떠한 약제 조합이 어떤 환자에서 더 적합한지에 대해서는 명확한 근거가 부족하며, 약제 반응을 치료 전에 정확히 예측할 수 있는 최적의 바이오마커 역시 부재한 상황으로, 향후 이에 대한 면밀한 연구가 필요하다.

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