1. 서론
전립선암은 서양에서는 가장 흔한 남성암이고, 국내에서도 중앙암등록본부의 2017년 국가암등록통계에 따르면 남성암 중 4위를 차지하는 임상적으로 중요한 질환이다 [1]. 전립선 특이항원(prostate specific antigen, PSA) 검사의 시행 등으로 국소성 전립선암이 진단되는 비율이 증가하면서, 치료 방법의 결정에 대한 고민도 증가하고 있다. PIVOT (Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial) 연구에 따르면, 국소성 전립선암에서 근치적 전립선 적출술의 시행이 대기 요법과 비교하여 전반적 사망이나 전립선암 관련 사망을 유의하게 감소시키지 못하며 [2], 기존의 많은 연구에서 근치적 치료의 시행에 발기부전, 요실금 등과 같은 다양한 종류의 부작용이 동반된다고 보고하면서 [3], 국소성 전립선암의 치료 방법으로 근치적 치료가 아닌 능동적 감시(active surveillance) 및 국소 치료(focal therapy) 등이 대두되고 있다. 전립선암의 국소 치료에는 냉동 치료(cryotherapy), 고강도 초음파 집속술(high intensity focused ultrasound, HIFU) 등의 다양한 방법이 사용되고 있으며, 그 중 비가역적 전기천공술(Irreversible electroporation, IRE)에 대해서 살펴보고자 한다.
2. 본론
2.1. IRE란 무엇인가
IRE는 강한 전기장을 이용하여 지질 이중층으로 이루어진 세포막에 미세한 구멍을 만들고, 결론적으로 세포고사(apoptosis)에 이르도록 하는 국소 치료의 한 종류이다 [그림 1]. IRE에는 1,500 V에 달하는 매우 높은 전압이 사용되지만, 매우 짧은 펄스 길이를 가짐으로써 열에 의한 손상을 피할 수 있다 [4]. 이러한 IRE의 작용 기전으로 인하여 IRE는 다른 국소 치료와 다른 독특한 특징을 가지게 된다. 먼저, IRE에 의한 세포 사멸은 다른 국소 치료가 대부분 응고 괴사(coagulation necrosis)에 의존하는 것과 달리 세포고사에 의하여 발생한다. 세포고사에 의한 세포 사멸은 생리적인 세포예정사(physiologic programmed cell death)의 일종이기 때문에 응고 괴사와 달리 면역 세포에 의한 식세포작용(phagocytosis)이 발생하여 시술 이후 발생한 debri들이 제거되고 빠른 회복과 재생이 가능하다 [5,6]. 또, IRE 시행 시 형성되는 전기장 내의 모든 세포가 영향을 받게 되고 사멸되지만, 혈관, 담관, 요도, 신경 등과 같은 조직은 크게 영향을 받지않아서 이러한 구조물의 보존이 보다 용이하다 [7]. 마지막으로, 다른 국소 치료법과 달리 IRE는 열에 의존하지 않는 non-thermal ablation이기 때문에 열 손상 및 heat sink effect에 대한 우려가 없다 [8,9].
현재 유일하게 FDA의 승인을 받은 장비는 Nanoknife® 시스템이다. 이 시스템은 치료용 소프트웨어 등이 탑재된 generator와 1개의 activator electrode, 5개까지 사용할 수 있는 standard electrode, 심전도와 synchronization을 시행하기 위한 장비 등으로 구성되어 있다. 간이나 췌장, 신장 등 심장과 가까운 장기에 시행할 때에는 강한 전류로 인한 부정맥 등의 문제가 발생할 수 있기 때문에 심전도와 synchronization을 하면서 시행을 해야 한다. 그러나, 전립선의 경우에는 심장과 많이 떨어져 있기 때문에 부정맥 등의 우려는 별로 없어 이러한 고려 없이 시행하는 경우가 대부분이다.
2.2. 시행 결과
전립선암의 국소 치료로서 IRE의 임상 결과는 2014년 영국 및 호주의 연구자들을 중심으로 처음 발표되었다 [10]. 국소성 전립선암으로 IRE를 시행받은 34명의 환자를 대상으로 IRE의 안전성과 유용성을 확인한 결과, 혈뇨 및 요도 통증과 같은 CTCAE grade 2 이하의 부작용이 일부 발생하였으나, 임상 현장에서 걱정하는 누공 등과 같은 심각한 합병증은 발생하지 않았다. 또한, 술후 성기능은 95%에서, 요자제능은 100%에서 보존되었다고 보고하였다. 이후 다양한 연구자들에 의하여 IRE 시행 이후 기능적 결과와 초기 종양학적 결과에 대한 결과가 보고되었다. Van den Bos 등은 63명의 환자를 대상으로 한 연구 결과를 발표하였다 [11]. IRE 시행 전후 특별한 합병증은 발생하지 않았고, 수술 후 요도 통증, 절박뇨, 빈뇨와 같은 하부요로증상의 악화를 약 25%의 환자에서 호소하였다고 한다. 1년까지 추적하였을 때 환자의 배뇨 증상 등 삶의 질이 수술 초기 악화되었다가 3개월째부터 호전되어 이후에는 수술 전과 의미 있는 차이를 보이지 않았다고 하나, 성기능에 있어서는 1년째에도 수술 전보다 약간 악화된 상태였다고 보고하였다. 종양학적으로는 PSA가 수술 후 약 70% 정도 감소하였다고 하며, MRI 및 전립선 조직검사로 추적하였을 때 약 15.6%에서 시술 부위 재발(in-field recurrence)이 확인되었으며, 9.8%에서 시술 부위 외 재발(out-field recurrence)이 확인되었다고 하였다. 재발 이후 4명은 능동적 감시(active surveillance), 1명은 IRE 재시술, 1명은 근치적 전립선적출술을 시행받았다고 한다. 이 연구에서는 시술 부위 재발 발생의 위험인자에 대해서도 분석하였는데, 다른 술전 인자들은 큰 영향을 미치지 않았으며, 5 mm 이상의 safety margin을 두고 시행하는 것이 가장 중요한 인자였다고 하였다.
2019년에는 Endourological Society에서 주로 유럽을 대상으로 IRE의 시행에 대한 레지스트리를 구축하고 471명의 대규모의 환자를 대상으로 하는 후향적 연구 결과를 발표하였다 [12]. 이 후향적 연구에는 국소 치료의 주요 선정기준으로 생각되는 Low 혹은 Intermediate risk group 이외에 High risk group의 환자가 312명 포함되어 있었다. 임상적 병기로 보면 3기의 환자가 54명, 4기 및 임파절 전이 및 원격전이가 동반된 환자가 61명 포함되어 있다. 치료의 범위도 전립선의 50% 이하를 치료한 focal 군은 123례에 그치고, 50-90% 심지어는 90% 이상의 비교적 넓은 면적으로 치료를 시행된 경우가 각각 153례와 134례로 IRE의 적응증이 실제 임상 현장에서 점차 넓어지고 있음을 확인할 수 있었다. 부작용의 경우는 대부분 일시적이고 경미하였다. 약 1.4%에서 비교적 심각한 합병증이 발생하였는데, 보존적 치료로 해결되지 않는 요폐(permanent urinary retention)가 4명에서 발생하였으나 경요도적 전립선절제술(transurethral prostatectomy) 이후 해결되었고, 직장과의 누공, Foley catheter로 인한 방광 파열이 각각 1례에서 발생하였으나 저절로 회복되었다고 보고하였다. 기능적 결과와 관련해서는 술후 요자제능은 모든 환자에서 잘 보존되었으며, 12개월 이후에도 지속되는 발기부전은 약 3%의 환자에서 발생하였다. 일시적인 IIEF 점수의 감소는 48%에서 발생하였으며, 33%의 환자는 12개월 이내에, 15%의 환자는 12개월 이후에 회복되었다. 추적 기간 중 재발은 약 10%의 환자에서 발생하였으며, 이는 병기 및 글리손 점수와 밀접한 관련이 있었다. 5년 재발율이 글리손 점수 6점에서 5.6%로 낮았으나, 7점에서 14.6%, 8점 이상에서 39.5%로 유의하게 증가하였다.
최근 국소성 전립선에서 IRE의 치료 성적에 대한 체계적 문헌 고찰 결과를 살펴보면, 아직까지는 발표된 연구들이 대부분 100명 내외의 소규모 환자들을 대상으로 하는 연구들이며 추적 기간이 6-36개월로 짧아서 아직 종양학적 결과를 제시하기에는 한계가 있음을 알 수 있다 [13]. 연구자 및 재발 추적 방법에 따라 다소 큰 편차를 보여주고 있으나, 시술 부위 재발은 0-39%, 시술 부위 외 재발은 6.4-24% 발생하였으며, 술후 PSA는 2년 이후 기저치의 약 76% 감소하였다고 하였다. 부작용은 Clavien-Dindo I-II의 경미한 합병증이 약 5-20%, Clavien-Dindo III이 0-1%로 보고되었으며, 성기능은 일시적으로 악화되었다가 6-12개월 내 회복된다고 보고하였다.
2.3. 국내 초기 경험
국내에서는 아직 IRE가 정식으로 시행 허가를 받은 상태는 아니며, 한국보건의료연구원에서 제한적의료기술로 승인된 의료기관에서만 시행을 할 수 있는 상태이다. 국내에서는 서울성모병원에서 2019년 11월부터 시작하여 2021년 2월까지 약 92명의 환자를 대상으로 IRE를 시행하였다. IRE는 환자를 쇄석위로 눕힌 상태에서 충분한 근이완이 되도록 전신마취를 한 상태에서 시행한다. IRE 시행 중 높은 전압의 전류가 사용되므로, 근육의 수축을 막기 위한 근이완은 필수적이다. IRE로 치료할 부위는 수술 전 MRI 결과, 조직검사 결과를 모두 고려하여 설정하며, 이 경우 TRUS-MR fusion 영상이 도움이 된다. 치료 부위 설정 이후 회음부 접근을 통하여 1개의 activator RFID monopolar electrode와 5개 이내의 standard RFID monopolar electrode를 삽입한 후 electropodation을 시행한다 [그림 2].
아직 추적 기간이 길지는 않지만 국내에서 시행된 IRE의 결과를 살펴보면 외국의 결과와 크게 다르지는 않다. Clavien-Dindo III 이상의 합병증은 없었으며, Clavien-Dindo I에 해당하는 수일간 지속되는 회음부 및 요도 통증 17.4%, 혈뇨 4.3%, 수술 부위 가려움 및 요도 분비물이 1.1%의 환자에서 발생하였다. 또, 초창기에 Foley catheter를 1주일 유지하다가 술후 1일째 제거하는 것으로 변경한 이후 6.5%의 환자에서 Clavien-Dindo II의 하부요로증상 및 급성요폐가 발생하였으나 모두 알파 차단제 복용 및 1주일 이내의 Foley catheter 유치 등의 보존적 치료로 회복되었다. 술후 6개월 째 EORTC QLQ-C30 및 PR25 설문지로 측정한 환자의 삶의 질 및 성기능, 배뇨 증상 등은 술전과 비교하여 큰 차이가 없었다. 술후 추적 검사는 주기적인 PSA 측정 및 술후 1개월째 및 매년 MRI 영상 추적, 1년과 5년째 전립선 조직검사로 진행하고 있다 [그림 3]. 술후 6개월째 PSA는 시술 전과 비교하여 약 62% 감소하였다. 술후 1개월 째 MRI를 시행한 84명의 환자 중, 1명(1.2%)에서 시술 부위에, 3명(3.6%)에서 시술 부위 주변에 잔존암이 의심되었으며, 80명(95.2%)의 환자에서는 잔존암이 확인되지 않았다. 초기 10명의 환자를 제외할 경우 1개월 째 MRI에서 잔존암이 관찰된 경우는 없었다. 술후 1년째 MRI 및 재조직검사로 잔존암 여부를 확인하고 있으며, 추후 추적 기간이 길어지면 이에 대한 결과도 발표할 예정이다.
3. 결론
국소성 전립선암에서 IRE는 부작용 및 기능적 결과의 악화는 적으면서 비교적 우수한 초기 종양학적 결과를 보여주는 국소 치료의 한 방법이라고 생각된다. 전립선암의 자연사 및 근치적 치료와 관련된 다양한 합병증을 고려할 때 앞으로 기대되는 전립선암의 치료방법이 될 수 있을 것이라고 생각된다. 그러나, 아직 이와 관련한 장기 종양학적 결과가 없으며, 어떠한 환자를 대상으로 국소 치료가 시행되어야 하는지에 대해서 아직 이견이 있는 상태이므로 환자와 면밀한 상담을 통하여 시행 여부를 결정해야 한다. 추후 국내에서도 보다 대규모의 환자를 대상으로 장기간 추적 결과가 나온다면 국소성 전립선암에 대한 치료 방법으로 임상 현장 도입도 가능할 것으로 기대된다.
