1. 서론
2. 본론
2.1. 쎄닐톤(Cernilton)
2.2. 쎄닐톤을 이용한 CP/CPPS 치료
2.3. 쎄닐톤을 이용한 전립선비대증 치료
2.4. PSA에 대한 쎄닐톤의 영향
3. 결론
3.1. 작용 기전
3.2. 전립선염(CPPS)에서의 효과
3.3. 전립선비대증(BPH)에서의 효과
3.4. PSA 상승 환자에서의 효과
1. 서론
비뇨의학과 질환 중 전립선염(CPPS), 전립선 비대증(BPH), PSA 상승은 환자들에게 가장 흔하게 발생하며, 치료 옵션이 다양하게 논의된다. 자연 유래 성분의 치료제로 전통적인 약물 요법의 대안이나 보완제로 주목받고 있는 Phytotherapy는 이미 오래전부터 있었다. 대표적으로 Pollen extract(예: Cernilton), 퀘르세틴(Quercetin), 쏘팔메토 추출물(Saw palmetto extract) 이렇게 세 종류가 있다 [그림 1]. 이 Phytotherapy는 비뇨의학과 교과서인 Campbell-Walsh Urology에서도 Phytotherapy의 CPPS 치료 역할이 언급되어 있다. 특히 쎄닐톤(Cernilton)은 자연 추출물 기반 약물로, 비뇨기 질환 치료에서 다각적인 효과를 내므로, 쎄닐톤의 성분, 작용 기전, 임상적 근거 및 실제 활용 가능성에 대하여 이해할 필요가 있다.
2. 본론
쎄닐톤의 성분과 작용 기전, 임상적 근거 및 활용 가능성을 종합적으로 검토하여 비뇨의학과 질환의 치료에 있어 쎄닐톤의 역할을 다각적으로 탐구하고자 한다. 특히 전립선염(CPPS), 전립선 비대증(BPH), PSA (Prostate-Specific Antigen) 상승에 쎄닐톤이 치료에 제공할 수 있는 잠재적 가치를 제시하고자 한다.
2.1. 쎄닐톤(Cernilton)
쎄닐톤(Cernilton)은 표준화된 화분 추출물로서 다양한 아미노산, 탄수화물, 지질, 비타민, 피토스테롤 및 미네랄을 포함하는 자연 성분으로 구성되어 있다. 쎄닐톤의 주성분은 수용성인 Cernitin T60와 지용성인 Cernitin GBX를 포함하며, CP/CPPS의 치료에 20여 년간 사용되어 왔다. 작용 기전은 평활근에 미치는 효과, 항염 작용, 항 증식 작용으로 볼 수 있다. 지금부터는 위 세 가지 기전들을 설명하고 이를 임상적으로 증명하는 내용들을 기술하고자 한다.
2.1.1. 평활근에 미치는 효과
Rat 요도 근육을 분리하여 실험한 결과, Cernitin T60와 Cernitin GBX의 상승작용을 통해 아드레날린(α) 수용체를 매개로 하는 요도 근육의 수축을 저해(요도 이완)한다. Cernitin 추출물을 이용한 또 다른 연구 결과에서도 무스카린 수용체의 활성화를 통해 배뇨근을 수축시켜 방광 내압을 증가시키는 효과를 나타낸다 [1].
2.1.2. 항염 작용
먼저 아라키돈산 대사(arachidonic acid metabolism)에 대해 이해해야 한다. 아라키돈산 대사는 염증 반응에서 중요한 역할을 하는 경로로, 세포막의 인지질에서 유래한 아라키돈산이 다양한 효소에 의해 대사되며 여러 염증 매개체를 생성하는 과정이다. 이 과정은 주로 세포 손상이나 염증 자극에 반응하여 활성화된다. 이러한 과정과 주요 경로에 대한 이해가 필요하다.
2.1.2.1 아라키돈산 유리와 아라키돈산의 대사 경로
세포막 손상이나 염증 신호로 인해 포스포리파아제 A2 (Phospholipase A2)가 활성화된다. 이 효소는 세포막의 인지질(phospholipid)에서 아라키돈산(arachidonic acid)을 분리한다. 아라키돈산은 두 가지 주요 경로로 대사된다. 첫째는 사이클로옥시게나제(Cyclooxygenase, COX) 경로이다. COX-1과 COX-2 효소에 의해 프로스타글란딘과 트롬복산이 생성된다. 결과물로 프로스타글란딘(Prostaglandins, PGs)이 생성되며, PGE2는 염증, 발열, 통증을 유발하고, PGI2(프로스타사이클린)는 혈관 확장과 혈소판 응집 억제를, 트롬복산(Thromboxane, TXA2)은 혈소판 응집 촉진과 혈관 수축을 유발한다. 두 번째는 리폭시게나제(Lipoxygenase, LOX) 경로이다. 이 경로에서는 류코트리엔과 리폭신이 생성된다. 류코트리엔(Leukotrienes, LTs)은 강력한 화학주성 자극을 제공하며, 백혈구 유인, 기관지 수축, 점액 분비 증가를 유발한다. 반면, 리폭신(Lipoxins)은 항염증 효과를 가지며 염증 반응을 종결하는 역할을 한다 [그림 2].
2.1.2.2 스테로이드
스테로이드는 글루코코르티코이드 수용체(glucocorticoid receptor)에 결합하여 항염증 효과를 나타낸다. 포스포리파아제 A2 (Phospholipase A2)를 억제하여 아라키돈산 유리를 차단한다. 이로 인해 COX 경로와 LOX 경로가 모두 차단되어 프로스타글란딘, 류코트리엔 등의 염증 매개물질 생성이 억제된다. 주요 효과는 강력한 항염증, 면역 억제, 항알레르기 효과이다. 급성 및 만성 염증성 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 천식, 류마티스 관절염 등에 사용된다.
2.1.2.3 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)
NSAIDs는 사이클로옥시게나제(COX-1, COX-2) 효소를 비선택적으로 억제하여 프로스타글란딘 합성을 억제한다. 이로 인해 염증, 통증, 발열을 완화한다. COX-1과 COX-2의 차이는 다음과 같다. COX-1은 정상적인 생리적 기능(위 점막 보호, 혈소판 응집 조절, 신장 혈류 유지)을 담당하고, COX-2는 염증과 통증에 관여하는 프로스타글란딘 생성에 관여한다. 주요 효과는 급성 및 만성 염증, 관절염, 발열, 통증 완화이며, 흔히 사용되는 약물로는 이부프로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen), 아스피린(Aspirin)이 있다. 부작용으로는 위장관 장애가 대표적이다. COX-1 억제로 인해 위 점막 보호가 감소하면서 위염, 궤양, 신장 기능 손상이 발생할 수 있다. 특히 장기간 사용 시 심혈관 위험을 증가시킨다.
2.1.2.4 COX-2 선택적 억제제
COX-2 효소만 선택적으로 억제하여 염증 매개물질인 프로스타글란딘 합성을 억제한다. COX-1은 억제하지 않으므로 위장관 보호 및 혈소판 기능에 영향을 덜 미친다. 주요 효과는 NSAIDs와 유사하며, 염증 및 통증을 조절하여 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염 등에 사용된다. 대표 약물로는 세레콕시브(Celecoxib)와 에토리콕시브(Etoricoxib)가 있다. 부작용으로는 심혈관 위험이 증가하며, COX-2 억제제로 인해 혈전 형성 위험이 높아진다. 특히 장기 사용 시 심혈관계 질환(심근경색, 뇌졸중)이 발생할 가능성이 높다. 참고로, 프로스타글란딘(Prostaglandins, PGs)은 처음 prostate에서 발견되어 ‘프로스타글란딘’이라는 이름이 붙여졌다고 한다.
2.1.2.5 쎄닐톤의 항염 작용
쎄닐톤은 프로스타글란딘(Prostaglandin)과 류코트리엔(Leukotriene) 합성을 저해한다고 보고되고 있다. 그 저해 강도는 COX 억제를 통해 나타나며, 나프록센(NSAIDs의 한 종류)과 유사한 프로스타글란딘 생합성 억제 효과를 보인다. Cyclooxygenase (COX) 활성 저해(Prostaglandin biosynthesis) 능력은 아스피린(Aspirin)보다 10배 높은 활성을 보인다고 보고되고 있다 [2].
2.1.3. 항증식 효과
항증식 효과에 대해 설명하면, 먼저 전립선의 epithelium과 stroma에서 5α-reductase 활성을 저해하여 androgen metabolism을 통한 전립선 자극을 감소시키는 효과와 Acinar epithelial cells를 보호하는 효과가 있다. Cernitin T60은 세포사멸을 촉진하여 stromal 증식을 저해한다. 이러한 작용은 마치 5α-reductase 억제제(5ARI)와 유사한 약물 효과를 나타낸다고 볼 수 있다 [3].
2.2. 쎄닐톤을 이용한 CP/CPPS 치료
전립선염의 총론, 분류, 증상, 역학, 병태생리, 진단, 치료 등에서는 이전과 큰 변화가 없어 보인다. 다만, 몇몇 연구진은 CP/CPPS가 전립선과 같은 특정 기관에 한정된 질환이 아니라 국소 또는 전신적인 비뇨생식기 이상 징후로 추정하고 있다. 초기에는 감염, 배뇨 장애, 자가면역 등 유발 인자로 인해 전립선을 포함한 주변 조직에 염증이나 신경학적 손상이 발생한다고 본다. 초기 단계에서 충분한 치료가 이루어지지 않을 경우, 말초 또는 중추 신경 감작이 일어나며 그 결과 만성적으로 골반저 신경근의 이상으로 발전할 수 있다고 보고되고 있다. 이러한 점에서 초기 염증 치료의 중요성이 강조되고 있다 [4].
2016년에는 UPOINTs 분류 체계(UPOINTs classification system)가 제안되었다. 이는 CP/CPPS의 다양한 임상 소견과 병리학적 작용을 기반으로 6개의 phenotype으로 나누어 접근하는 방법이다. 이 체계는 환자 개인에 맞는 맞춤형 접근을 가능하게 하며 증상별 범주화 알고리즘을 제공한다 [5]. 2018년에 발표된 EAU 가이드라인(EAU Guideline)에서는 기존과 다른 점이 발견된다. 첫째, UPOINTs 분류 체계를 기반으로 한 다각적(multi-modal)이고 phenotype에 맞춘 치료(multimodal and phenotypically tailored treatment)가 권고사항에 포함되었다. 또한 Alpha-blockers, Antimicrobial, NSAIDs와 더불어 Phytotherapy가 evidence level 1a로 언급되었다 [6]. 2024년에 발표된 EAU 가이드라인은 2018년 가이드라인과 동일한 내용을 포함하고 있다 [7].
2.2.1. 전임상 논문 내용
Cernitin Pollen-Extract의 전임상 연구에서는 방광과 요도의 괄약근 이완 효과, 항증식 효과(Anti-proliferative effects), 항염증 효과(Anti-inflammatory effects)가 확인되었다. Nonbacterial prostatitis rat 모델에서 Cernitin Pollen-Extract의 효과를 분석한 연구를 보면, CN-009는 Cernitin pollen-extract (T-60+GBX)로 구성되어 있다. CN-009의 수용성 성분인 T-60은 세포사멸을 증진하며 stromal cell 증식을 저해하고, CN-009의 지용성 성분인 GBX는 acinar glandular epithelium의 모양과 기능을 보호한다.
Estradiol-17β로 유도된 rat 모델의 Nonbacterial prostatitis에서 쎄닐톤을 투여한 결과, 전립선의 IL-6와 TNF-α가 2~3배 증가하였고, acinar glandular inflammation과 stromal proliferation이 관찰되었다. 그러나 CN-009를 378 mg/kg 투여했을 때 전립선에서 조직학적인 변화는 발견되지 않았으며, 1260 mg/kg을 투여한 경우 상피세포의 intracellular secretory granules 수가 증가하고 전립선 lumen 및 stroma 내부로 염증 세포의 침습이 감소하였다. 이로 인해 CN-009는 전립선 상피세포의 기능 이상 회복에 도움을 주며, 경미한 항염증 효과를 가진다고 보고되었다 [8,9].
2019년에 발표된 in vitro 연구에서는 Cernitin 성분의 세포 기전을 밝히기 위해 Human prostatic cell lines (BPH-1, WPBM-1, hPBMCs)을 이용하여 연구를 진행하였다. Cernitin의 수용성 성분 T-60과 지용성 성분 GBX를 투여한 후, Cytokine (IL-10, IL-6 등), 세포증식 관련 인자인 PSA와 Androgen receptor 등을 관찰하였다. 그 결과, 항염증 Cytokine인 IL-10 및 그 수용체 IL-10RA, IL-10B의 발현이 증가하였고, TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)의 발현이 증가하였다. 반면, Androgen receptor (AR)와 PSA 발현은 유의미하게 감소하였으며, 전립선 세포주(Cell line)의 증식 억제 효과가 확인되었다 [10].
2.2.2. 위약 대비 비교 연구
위약 대비 비교 연구와 관련된 대표적인 논문으로 2009년에 발표된 “A Pollen Extract (Cernilton) in Patients with Inflammatory Chronic Prostatitis–Chronic Pelvic Pain Syndrome: A Multicentre, Randomised, Prospective, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study”가 있다. 이 연구는 Pollen extract와 위약을 비교한 최초의 대규모(Large-scale), 명확히 정의된 환자 코호트(defined patient cohort) 연구로, 염증성 전립선염의 지표인 VB3의 leukocyte 수치가 상승된 Inflammatory CP/CPPS (NIH category IIIA) 환자를 대상으로 진행되었다.
CP/CPPS (NIH category IIIA)로 진단받은 139명의 남성 환자를 대상으로, 쎄닐톤(Pollen extract) 그룹(n=70)과 위약(placebo) 그룹(n=69)으로 나누어 8시간마다 2캡슐씩 복용하게 하였으며, 12주간 투여 후 NIH Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) 설문으로 평가하였다. 연구 결과, NIH-CPSI Total Score 및 Subdomains 개선이 관찰되었는데, 12주 후, 위약 대비 Pollen extract 그룹에서 NIH-CPSI Total Score (p=0.0126), 통증(Pain) Subdomain (p=0.0086), 삶의 질(QoL) Subdomain (p=0.0250)**에서 유의미한 개선이 확인되었다. 특히 6주 후부터 두 그룹 간의 유의미한 차이가 나타났으며, 이런 점으로 보아 장기간의 치료가 추천된다고 판단된다. 환자 효능 평가 결과, 위약 그룹에서 ITT (Intent-to-Treat) 41.8%, PP (Per-Protocol) 36.7%가 “very good” 또는 “good”으로 평가된 반면, Pollen extract 그룹에서는 ITT 62.9%, PP 68.6%로 나타나 유의미하게 높은 비율을 보였다. 의사의 효능 평가 측면에서, PP 집합에서 Pollen extract 군이 위약 대비 유의미한 치료 개선 효과를 나타냈다(Pollen extract: 74.5%, Placebo: 53.3%). 쎄닐톤의 장기 효과를 분석한 연구에서도 CP/CPPS IIIA 환자를 대상으로 24주간 치료를 진행한 결과, 중대한 이상 반응 없이 위약 대비 전체 증상, 통증, 삶의 질이 유의미하게 개선되었다. 또한, Post-massage urine에서 leukocyte 수치가 감소하는 효과를 보였다 [11,12].
2.2.3. 종합적인 분석 연구
2017년에 발표된 “A comprehensive analysis of all published clinical trials” 연구에서는 기존에 발표된 임상시험을 종합적으로 분석하였다. 먼저, 6개의 비무작위 대조군 연구(non-RCT)를 분석한 결과, 206명을 대상으로 한 연구에서 83%의 환자가 쎄닐톤이 효과적이라고 결론을 내렸다. 또한, 4개의 무작위 대조군 연구(RCT)에서 384명을 대상으로 한 결과, 74%의 환자가 만족스럽다고 보고하였다. 이 4개의 RCT 데이터를 메타분석한 결과, 화분 추출물은 CP/CPPS 환자에게 유의미하게 긍정적인 효과를 보였다 [그림 3]. Odds ratio (OR)는 0.52(95% 신뢰구간: 0.34–0.81), p=0.02로 나타났으며, 이는 대조군 대비 화분 추출물이 효과적임을 입증하였다 [13].
2.2.4. 유사한 성분의 타약제
쎄닐톤과 유사한 성분을 가진 타약제들이 전립선 질환에 효과적이라는 보고가 많이 있다. 특히 유럽에서는 천연 약물에 대한 연구 논문이 많이 발표되어 이 중 몇 가지 중요한 논문을 소개한다. 쎄닐톤과 유사한 성분에 비타민제가 추가된 약제인 DEPROX 500은 유럽에서 개발된 약물이다. 3개월간 투여한 결과, NIH-CPSI pain domain에서 통계적으로 유의미한 개선 효과를 보였다. 치료 후, 치료군에서 염증 유발 작용이 있는 IL-8 수치가 유의미하게 감소하는 결과가 확인되었다 [14].
2.3. 쎄닐톤을 이용한 전립선비대증 치료
전립선비대증의 병태생리는 전립선 조직의 비대와 평활근의 증식으로 나타난다. 또한, 테스토스테론 자극의 불균형, 당뇨와 같은 대사질환, 염증, 호르몬 등 여러 요인들이 전립선비대증을 악화시킨다. 쎄닐톤의 전립선비대증에 대한 효과는 앞서 언급한 내용과 동일하다. 방광과 요도의 평활근 조절 작용, 항증식 효과, 항염증 효과를 통해 전립선비대증 증상을 완화하는 데 기여한다.
2.3.1. 임상 논문
전임상 내용은 앞서 CP/CPPS에서 언급한 내용과 동일하다. 임상 발표 자료를 살펴보면, 2000년도에 진행된 4개의 임상 연구에는 총 444명이 참여했으며, 3~6개월간 치료 결과를 분석하였다. 위약 대비 주관적 증상 개선률은 약 70%였으며, 야간뇨와 잔뇨량의 유의미한 감소를 보였다. 또한, 다른 생약 성분의 활성 성분(active ingredients)과 비교했을 때 동등 이상의 효과를 보였다 [15]. 또한, 89명의 전립선비대증 환자를 대상으로 쎄닐톤군(51명)과 Tadenan (Pygeum africanum extract)군(38명)으로 나누어 4개월간 치료를 진행한 결과, 쎄닐톤군에서 요속, 잔뇨량, 전립선 크기 개선, 주관적 증상 개선률이 78%로 유의미한 개선 효과가 확인되었다 [16]. 일본에서 진행된 쎄닐톤의 임상평가에서는 BPH 환자 20명을 대상으로 1회 2정, 1일 3회(총 6정)를 평균 13.2주간 투여하였다. 이 연구에서 배뇨장애와 배뇨통 등 자각 증상에서 중등도 이상의 개선 비율이 80%로 나타났으며, 야간뇨 횟수가 평균 3.1회에서 1.6회로 감소하였다(p<0.001). 또한, 잔뇨량과 배뇨량에서도 각각 92.9%, 84.6%의 유의미한 개선이 보고되었다 [17].
2.3.2. Tamsulosin과의 단독 또는 병용요법의 효과
Tamsulosin과 Cernitin pollen extract의 단독 및 병용요법 효과를 비교하기 위해 무작위 다기관 비교 시험을 진행하였다. Physician’s evaluation에 따른 객관적 소견과 주관적 소견에서 중등도 이상의 개선 비율이 병용군에서 53.5%로 가장 높게 나타났다. Comprehensive evaluation 결과, Tamsulosin 단독군(H, 43.3%)과 쎄닐톤 단독군(C, 21.9%)에 비해 병용군(M, 57.7%)에서 중등도 이상의 개선 비율이 가장 높았다. 특히, 병용군(M)은 단독 치료군 대비 최대요속(12주차)과 평균요속(4주차)이 더욱 유의미하게 증가하였다(p<0.0) [18][그림 4].
2.3.3. TURP 이후 조직학적 전립선염 소견을 보이는 환자에서 쎄닐톤의 효과
TURP 이후 조직학적 전립선염 소견을 보이는 환자를 대상으로 한 연구에서, TURP 이후 조직학적 전립선염 소견을 보이는 전립선비대증 환자 100명에게 쎄닐톤을 1회 1정, 1일 2회 복용하게 하였으며, 최소 3개월 이상 치료를 진행하였다. 치료 효과는 전립선 크기, 잔뇨량, 최대 요속, 삶의 질, IPSS, IIEF-5, PSA 등을 기준으로 평가하였다. 연구 결과, 쎄닐톤은 TURP로 인한 중등도 이상의 전립선 염증에 동반되는 하부요로 증상(LUTS)과 성기능 장애를 유의하게 개선하는 것으로 나타났다 [19].
2.4. PSA에 대한 쎄닐톤의 영향
Prostate-specific antigen (PSA) 수치가 상승된 전립선 biopsy 후보자를 대상으로 쎄닐톤이 PSA 수치에 미치는 영향을 평가하고, 불필요한 biopsy를 피하기 위한 프로토콜을 개발하기 위해 연구가 진행되었다. Serum PSA가 높은 전립선 biopsy 예정 환자 61명에게 쎄닐톤을 1회 2정, 1일 3회 투여하였으며, 30일간 복용 후 전립선 biopsy를 시행하였다. 투약 전후 Serum PSA 수치를 측정한 결과, 30일간 쎄닐톤을 복용한 후 Serum PSA 농도의 변화는 -0.6 ± 1.4 ng/mL, 변화율은 -7.6 ± 16.1%로, Baseline과 비교하여 유의미한 감소를 보였다. 추가적으로, PSA 변화량 및 변화율은 Cancer 양성 환자에서는 감소 폭이 작았으며, Cancer 음성 환자에서는 유의미한 수치 감소를 보여 두 그룹 간 유의한 차이가 관찰되었다(PSA 변화량 및 변화율 각각 p=0.04, p=0.03)([표 1], [그림 5]). 본 연구 결과는 Serum PSA 수치 상승이 암뿐만 아니라 다양한 원인, 특히 전립선의 염증으로 인해 발생할 수 있음을 시사한다. 전립선비대증 환자의 29.9~77.6%에서 전립선의 만성 염증이 관찰된다는 점을 고려할 때, 쎄닐톤을 활용하여 암 이외의 염증으로 인한 PSA 상승을 판별하고, 불필요한 전립선 biopsy를 피할 수 있는 프로토콜 개발의 가능성을 확인하였다 [20].
표 1.
Cernitin pollen extract 투여 후 전립선 생검 결과에 따른 PSA 수치 변화와 변화율
Willcoxon signed-rank test.
3. 결론
쎄닐톤(Cernilton)은 전립선염(CP/CPPS), 전립선비대증(BPH), PSA 상승과 같은 주요 전립선 관련 질환에서 다각적인 치료 효과를 보이며, 임상적 근거가 뒷받침된 치료 옵션으로 자리 잡고 있다.
3.1. 작용 기전
쎄닐톤은 평활근 이완 효과, 항염증 효과, 항증식 효과를 통해 전립선 질환 치료에 기여하며, 전립선 비대와 염증을 억제한다.
3.2. 전립선염(CPPS)에서의 효과
쎄닐톤은 EAU 가이드라인(2018)에서 CPPS 치료의 권장 치료법으로 1a 수준의 근거를 가진 Phytotherapy로 인정된다.
6주 이상의 치료를 통해 염증 수치를 감소시키며, 환자의 80% 이상에서 증상 개선 효과가 확인되었다.
3.3. 전립선비대증(BPH)에서의 효과
쎄닐톤은 안드로겐 수용체(AR) 및 PSA 발현을 유의미하게 감소시키며, 전립선 세포 증식을 억제하여 전립선비대증 개선에 효과적이다.
주관적 증상 개선률은 약 70%로 나타났으며, 야간뇨와 잔뇨량의 유의미한 감소, 전립선 크기(size) 감소 효과를 보였다.
또한, 알파블로커(Tamsulosin)와 병용 시 개선 효과가 더욱 향상되었다.
3.4. PSA 상승 환자에서의 효과
쎄닐톤은 PSA 수치를 감소시켜 불필요한 전립선 생검(biopsy)을 줄이는 데 기여하며, PSA 상승의 원인을 감별하는 데도 도움을 준다.
쎄닐톤은 다양한 작용 기전과 임상적 효과를 통해 전립선 관련 질환의 치료를 보완하며, 환자의 삶의 질(QoL) 향상에 기여할 수 있는 안전하고 효과적인 치료 옵션으로 평가된다. 앞으로도 추가적인 연구와 임상 데이터를 통해 그 적용 범위를 더욱 넓혀갈 필요가 있다.
