1. 서론

전립선암은 서구에서 부동의 남성암 1위이며, 2018년 기준 국내에서 남성 암 발병률 4위와 유병률 3위룰 차지하였다. 국내에서 2028년 기준으로 남성암 중 발병률 2위와 유병률 1위로 증가할 것으로 전망되어, 고령화가 급속히 진행되는 국내에서 큰 질병 부담이 될 것으로 추정된다. 최근 지속적인 전립선암의 발생자수 증가는 고령화, 서구화된 육식성 고지방식이 섭취 증가와 같은 생활습관 변화 외에도 PSA (Prostate specific antigen, 전립선 특이항원)을 활용한 건강검진과 환자와 의료인들이 질환에 대한 인식 상승 등이 영향을 준 것으로 추정된다.

전립선암은 모든 암 중에서 유전성이 가장 큰 암으로 알려져 있어서, 타고난 유전자 변이 상태가 발병에 큰 영향을 끼치는 것으로 알려져 있다. 이는 유전성 전립선암으로 분류되는 환자들이 있고, BRCA1, 2와 같은 종양억제유전자의 타고난 돌연변이가 전립선암의 발병의 강력한 위험인자로 잘 알려져 있다. 최신 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 지침 (2022 ver 1.0)에서 전립선암에 대한 가족력이 있거나 고위험(high risk) 및 초고위험(very-high risk) 국소/전이성 환자에서 생식세포 유전자검사(germline test/타고난 유전자검사)를 시행하는 것을 권고하고 있다. 암발생을 촉발시키고 특정 유전자 돌연변이가 있는 경우 이에 맞는 약제를 사용할 수 있는 지 확인하고, 특히 타고난 생식세포의 유전자 변이가 있는 경우 형제와 자녀들에 대한 연관 유전자검사를 시행하여 암의 예방과 조기발견 전략을 권고하고 있다. 현재 권고되고 있는 유전자 검사 대상 유전자들은 MSH2, MSH6, MLH1과 같은 Lynch syndrome과 연관된 유전자 외에도, BRCA1/2, ATM, CHEK2와 같은 상동재조합복구(HRR, homologous recombination repair / DNA 결함을 보수하는 기전 중 하나) 유전자 결함이 암 발병률 및 조기 발병, 높은 악성도와 연관되어 있다는 것이 확인되어 검사 대상 유전자로 분류된다.

하지만 위의 전립선암 발병의 위험인자로 분류된 유전자의 돌연변이는 일반 인구에서 그 변화가 아주 드문 현상(1%미만)이다. 대부분의 전립선암은 단일 유전자 돌연변이보다는 복합형질의 특성을 가지며, 이에 따라 SNP (single Nucleotide Polymorphism, 단일염기다형성) 단위의 변이에 의한 종합적인 영향력을 취합, 점수화하여 분석하는 PRS (polygenic risk score, 다중유전위험도 또는 다중유전자위험점수)에 대한 연구가 활발히 이루어졌다. 해외에서는 임상에서 활용되고 있는 단계로, 본 글에서는 PRS 개념 및 전립선암에 대한 국내외 상용화 PRS 사례에 대한 소개를 하고자 한다.

2. 본론

2.1. 다중유전위험도(PRS, polygenic risk score) (https://youtu.be/3HjHSRjwiQk)

인간의 게놈에는 30억쌍의 염기 서열이 존재하나 개인간의 차이는 0.01%만이 차이가 나며 이를 SNP라고 칭한다. 특정 질환과 연관된 여러 SNP(일반 인구에서 5%이상의 빈도를 보이는 유전 염기서열을 주로 포함)를 합쳐서 위험도 평가를 하는 방법이 PRS이며, 2018년 MIT가 선정한 10대 혁신 기술로 선정되었다. 이는 타고난 유전자 분석을 통해 특정 질환의 발병 위험도를 제시할 수 있다는 개념으로, 주로 유전성이 강하게 개입되는 질환들 위주로 유효한 개념이다. 관상동맥질환, 2형 당뇨병과 암 중에는 전립선암과 유방암이 대표적으로 PRS가 적용되는 질환이다.

다중유전위험도는 2000년대에 GWAS (Genome-Wide Association Study, 전장유전체분석) 연구의 확대에 따라 SNP 변이와 같은 작은 유전자 변이가 질병 발생으로 이어질 수 있다는 것이 밝혀지면서, 특정 질병에 연관성이 있다고 밝혀진 SNP를 모아 각 SNP의 가중치(odd ratio) 및 빈도(allele frequency)를 취합하여 도출해낸 점수 개념의 위험 예측 모델이다. 일반적으로 유의미한 SNP의 위험 형질(risk allele)의 수를 αi으로 표기하고, 대규모 역학 표본에서 도출된 해당 형질의 회기계수 값(Cox proportional hazard ratio or effect size)을 βi로 표기하여 곱한 가중치의 총합으로 계산된 점수로, 수식은 이하와 같이 표기된다.

다중유전위험도 (PRS) = ∑inαiβi

즉, 질병 발생과 연관된 SNP의 위험형질이 많을수록(0,1,2), 그리고 그 형질이 질병 발생과 더 유의미한 관계성을 갖고 있을수록(높은 회기계수) 질병에 대한 유전적 위험이 더 높다고 평가할 수 있는 것이다.

2.2. 다중유전위험도 검사의 상용화 사례

현재 해외에서 상용화된 전립선암 PRS 검사는 AmbryGenetics의 Ambryscore과 Stratify Genomics의 Prompt PGS, Allelica의 PRS 및 A3P Biomedical의 Stockholm3가 있다 [표 1]. Ambryscore은 북미에서 제공되고 있는 제품으로, 18세부터 84세 사이 북유럽 혈통의 남성들을 대상으로 총 72개의 전립선암 연관 SNP을 통해 도출되는 점수로, 약 4000명의 전립선암 및 대조군 환자의 유전자 분석을 통한 검증에서 AUC (Area under receiver-operating characteristics curve, 곡선아래면적) 0.64 (95% CI: 0.62-0.66)의 예측력을 보였으며, 점수 상위 25%의 환자는 하위 25%의 환자 대비 약 4배의 암 발생 위험율이 있는 것으로 확인되었다 [3]. 나이 및 인종 외에 다른 임상적 정보 필요없이 일반인에서는 평균 인구 대비 개인의 유전자에 따른 전립선암 발생 위험도를 확인할 수 있으며, 이미 조직검사나 수술을 받은 환자에서는 유전적 소인에 따른 암 발생 기여도를 제공한다.

Stratify Genomics의 Prompt PGS (prostate genetic score)는 33개의 SNP으로 구성된 PRS를 활용하여, 전립선암에 대한 고위험, 평균, 저위험 군으로 분류할 수 있으며, 타액을 통한 비교적 간단한 검사를 통해 전이성 전립선암, 고위험 전립선 암에 대해 80% 이상의 높은 민감도를 보이며, 악성 전립선암에 대해 95%의 음성예측도를 자랑한다. PRS 단독으로는 AUC 0.59를, 나이, PSA, MRI, 직장수지검사 결과 등의 임상 정보를 조합했을 때는 AUC 0.82까지 가능하다.

Stockholm3 TEST의 경우 PRS와 PSA, free PSA, hK2, M1C1, MSMB 등 5개의 단백질 마커와 직장수지검사, 전립선 크기 등 6개의 임상 정보를 종합한 예측 모델로, 50세와 70세 사이의 전립선암 의심 환자에서 PSA를 임상표지자로 대체하기 위해 사용되고 있다. 총 232개의 SNP을 기반으로 제작된 PRS 점수를 사용하고 있으며, 유전자 분석 정보 외에 기존 검증된 바이오마커(PSA) 및 다양한 임상 데이터를 취합하여 위험도를 산출하여 AUC 0.86 (95% CI 0.83-0.89)로 전립선암의 현재 존재 여부에 대해 좋은 예측력을 보여준다 [4]. 이에 따라 해당 제품이 사용가능한 스웨덴, 노르웨이, 덴마크, 핀란드의 북유럽 국가에서는 PSA를 대체하여 전립선암 표지자로 사용하고 있다. 고위험군에서는 바로 비뇨의학과 연계 후 전립선 조직검사로 연결하고 있으며, 저위험군에서는 통상적인 PSA 관찰 간격 1년보다 더 넓게 2-6년 단위 재검을 시행하여 환자군 선별을 달리 하고 있다.

2.3. 아시아 및 국내 다중유전위험도 검사

현재 보고되어 있는 선행 연구는 기본적으로 유럽 혈통의 백인 환자를 기반으로 구축되어, 그 외 아시아 또는 아프리카계에 적용시 유전적 이질성(heterogeneity)에 기인된 왜곡이 발생한다. 이에 따라 인종단위(ethnic-specific) PRS가 반드시 필요한 상태로, 기존 일본 다기관 바이오뱅크 기반 연구 결과상 16개의 SNP을 활용하여 AUC 0.659 (95% CI 0.649-0.670)의 예측력을 확인, 추후 연구에서 82개의 SNP 기반 모델을 발표한바 있으나 상용화로 이어지진 않았다 [5,6]. 국내에서 PRS 기반의 전립선암 발병 위험군 선별 검사는 프로카젠(PROCAGEN)의 PCa-Gene Test가 11,000명의 전립선암 및 정상인 유전체 데이터에 기반하여 개발되어 상용화되어 2022년 2월 현재 시범 서비스에 있다. 모두 29개의 SNP을 통해 18세부터 84세 이하의 아시아인에서 AUC 0.700 (95% CI 0.667-0.734)의 높은 검증력을 보여주고 있다. 현재 나이 기준 다중유전자기반 암발생 위험도 및 향후 평생기간동안 암발생 위험도 확인 가능하며, 고위험군(상위 5%)는 GS 7점 이상의 유의미한 전립선암에 대한 위험이 하위 40% 대상자(below the Youdent’s index)에 비해 약 5배 높았다 [7]. 실제 상용화 과정에서 일관적 PCR 검사 가능한 22개의 SNPs 검사로 최종 시범서비스 중이다.

2.4. 다중유전위험도의 임상적 활용

전립선암에서 PRS를 통한 발병 고위험군 선별은 발병을 예방하기 위한 생활습관 변화 유도와 조기 발견을 위한 가이드라인 제시가 가장 큰 임상적 유용성이다. 현대 의학의 패러다임이 발병 후 치료 보다는 예방과 조기발견 쪽으로 이동하면서, 각종 질환에 대한 고위험군을 젊은 나이에 선별하여 생활습관 변화를 유도하는 것이 중요하다. 대부분의 질환들은 적절한 체중 유지, 운동, 금연, 수면습관 및 스트레스 관리가 질환의 예방 및 걸린 이후의 관리에 중요하다. 전립선암은 과잉진단의 우려 때문에 PSA가 국가적 스크리닝 검사로 채택된 국가가 없다. 특히 BRCA1/2와 같은 단일유전자 변이가 없는 가족력이 동반된 환자에서 SNP 단위의 변이 분석을 통해 더 이른 선별 검사 및 조기 발견의 가능성을 높게 하고, 이는 평생 1회의 GWAS 유전자 분석으로 각종 질환에 대한 개인의 위험을 평가하고 계층화하여 선별 및 치료 방침을 달리 할 수 있는 정밀의료(precision medicine)의 정수라 할 수 있다 [8].

이외 PRS는 Stockholm3 Test 처럼 전립선 관련 임상변수와의 조합을 통해 전립선암 조직검사 여부를 판별하는 바이오마커로 기능할 수 있다. 또한 저위험도의 환자 중 AS (Active Surveillance, 적극적 관찰) 시행하는 환자에서 고위험군으로 분류될 경우 AS 보다는 적극적 치료법에 대한 근거를 임상의와 환자에게 제공할 수 있다.

또한 PRS 모델은 다른 이유로 본인의 GWAS 유전체 데이터를 갖고 있는 경우 추가적 유전자검사 없이 기존 자료 분석만으로도 점수 산출이 가능하기 때문에, 유전자 분석 가격이 저렴해지는 21세기에는 더욱더 접근성 및 활용성이 올라갈 것으로 기대된다.

3. 결론

정밀의료 및 유전자 분석이 전립선암 치료지침의 표준이 되어가고 있으며, 국내외 연구에서 PRS 검사의 임상적 활용이 검증되었다. 기존 단일 유전자 변이와 다르게, 복합 유전 형질을 갖는 전립선암에서 SNP을 기반으로 한 모델은 전립선암 예측 및 예후 평가에 더 적합할 수 있으며, 결과에 따른 환자 계층화를 통해 진단, 치료 방침 결정, 약제 선택 등 개인의 유전분석에 따른 맞춤형 정밀의료로 연결될 수 있을 것으로 생각한다.