Review article

MAIN

  • 1. 서론

  • 2. 세포 신호전달체계 활성화

  •   2.1. Activation of Rho A/ROCK/ERK Pathway

  •   2.2. Activation of FAK/PI3K/Akt Pathway

  • 3. 사이토카인 및 염증반응 조절

  • 4. 신혈관 생성 촉진

  • 5. 세포 분화 활성

  • 6. 체외충격파 임상연구 및 메타분석

  • 7. 체외충격파 치료의 한계와 미래

1. 서론

배뇨증상, 회음부와 골반 통증을 증상으로 하는 만성전립선염, Chronic prostatitis (CP)은 비뇨의학과 환자 중 많은 비중을 차지하면서도 치료가 어려운 질환 중 하나이다. 특히 전립선염의 분류인 National Institutes of Health (NIH) 3형에 해당하는 만성골반통증증후군, Chronic pelvic pain syndrome (CPPS)은 가장 많은 환자가 이에 해당되지만 다양한 원인으로 발생하기 때문에 비뇨의학과 의사들이 치료에 어려움을 겪게 된다. 증상 역시 환자에 따라 비특이적으로 다양하여 염증의 유무와 상관이 없기도 하고, 배뇨증상, 잔뇨감, 다양한 부위의 통증 또는 불쾌감을 호소하기도 하며, 경우에 따라 성기능 저하를 불편감으로 호소하기도 한다.

한편 체외 충격파(ESWT) 치료는 비뇨의학과 영역에서는 요로결석 제거를 위한 치료방법으로 친숙하지만, 쇄석 강도의 1-10% 가량 낮은 에너지의 충격파를 발생시키는 기술이 개발되면서 여러 가지 질환에 사용되고 있다. 다른 분야에서는 신혈관재생 효과를 이용하여 허혈성 심질환이나 상처 치유에 활용하기도 하고, 염증이나 통증 개선 효과를 이용한 근골격계 통증 치료에 이용되기도 한다. 비뇨의학과 분야에서도 2010년 Vardi 등[1]이 저강도 체외충격파를 발기부전 환자에 적용하면서 그 효능을 입증한 바 있는데, 특히 혈관성 발기부전 환자에서 신혈관재생 및 항산화 효과로 인한 발기능 개선을 보고하였다.

CP/CPPS에서 체외 충격파 치료 역시 다양하게 연구되고 있는데 비뇨의학과에서 매력적으로 다가올 수 있는 이유는 일반적인 치료에 잘 반응하지 않는 질환이기 때문이다. 고전적으로 사용되어 온 항생제, 알파차단제, 소염제 치료에서부터 근이완제, 5알파환원효소 억제제의 사용까지 [2,3,4], 다양한 치료가 단독 또는 병합요법으로 사용되고 있음에도 증상의 개선이 없게 되면 환자들은 근거가 미약한 다른 치료를 찾아다니게 되고 의사-환자 간의 신뢰관계가 깨지는 경우를 종종 보게 된다. 따라서 CP/CPPS에서 체외충격파 치료 기전을 확인하는 여러 연구들을 살펴보고, 최근까지 보고된 임상연구를 살펴보고자 한다.

CP/CPPS의 원인으로 다양한 인자들이 생각되고 있는데, 특히 CPPS의 경우 면역학적 원인의 염증이 신경 체계를 통해 통증을 일으키는 것으로 알려져 있는 만큼, 가장 기본적인 원인인 염증 반응을 체외충격파 치료가 줄여줄 것으로 생각되고 있다. 체외충격파 치료가 염증을 조절하는 기전으로는 세포 신호전달체계 활성화, 세포 분화 촉진, 사이토카인 조절, 신혈관 생성 촉진, 줄기세포 분화 활성 등 다양한 기전이 밝혀지고 있다 [5], [그림 1].

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그림 1.

CP/CPPS에서 저강도 체외충격파 치료(ESWT)의 분자 생물학적 기전 [5]

2. 세포 신호전달체계 활성화

2.1. Activation of Rho A/ROCK/ERK Pathway

2004년 Zhou 등[6]이 발표한 논문에서는 초음파를 이용한 충격파를 이용하여 primary human foreskin fibroblasts에 적용하였다. 이 연구에서는 0.03 W/cm2 강도 치료가 세포에 Rho-associated coiled—coil-containing protein kinase (ROCK)-dependent pathway를 활성화 시키는 것을 확인하였는데 이러한 반복적인 자극에 의해 세포 활성 뿐만 아니라 extracellular signal related kinase (ERK) 1/2의 활성이 증가함이 밝혀졌다.

2.2. Activation of FAK/PI3K/Akt Pathway

세포 및 기관의 형태 유지에 필요한 extracellular matrix는 전립선에서도 중요한 역할을 차지하고 있다. 2015년 Zhang 등[7]이 발표한 연구에서는 충격파 치료가 aggrecan, collagen-II, Sox9 등과 같은 인자의 발편을 증가시켜, FAK/PI3K/Akt pathwa를 활성화 시킴을 확인하였으며, 다른 연구에서는 integrin/focal adhesion kinase (FAK)/ phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt pathway의 조절을 통한 extracellular matrix (ECM) 생성에 중요한 영향을 미칠 수 있음을 확인하였다 [8]. 이러한 연구를 통해 충격파 치료가 세포기질에 영향을 줄수 있는 신호전달 체계의 활성화에 중요한 변화를 줄 수 있음이 밝혀진 것이다.

3. 사이토카인 및 염증반응 조절

염증 동물모델에서 충격파 치료의 효능을 확인한 연구에서는 염증으로 유도된 CXCL1, CCL2, CXCL10 등의 발현이 조절되는 것이 염증 완화에 도움이 되는 것으로 밝혀진 바 있다 [8]. 이는 충격파 치료가 ERKs, p38 kinases, MEK1/2, MKK3/6, IKKs, TBK1, Akt 등의 반응을 완화시키는 것을 주 기전으로 한다. 또한 NF-κB responsive element와 interferon-sensitive response element (ISRE)를 조절하는 것이 염증 완화에 중요한데, 이는 TLR4-MyD88 complex의 발현에 중요한 역할을 한다. 따라서 충격파 치료는 TLR4 signal transduction을 억제하므로써 항염증 효과를 기대해볼 수 있다 [9]. 국내에서도 CP/CPPS 동물모델을 이용하여 체외 충격파 치료가 염증을 완화하는 기전을 확인한 바 있다 [10]. 남성호르몬을 이용한 전립선염 동물모델에서 체외 충격파 치료를 시행한 그룹에서는 TLR4‐NFκB pathway를 통한 cyclooxygenase 2 (COX‐2) 조절이 염증을 완화시킬 수 있음을 확인하였다 [그림 2]. 특히 COX-2의 발현은 통증의 발생과도 관련이 있으므로 통증을 주 증상으로 하는 CPPS에서 중요한 기전이 될 것으로 기대한다.

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그림 2.

체외충격파 치료(ESWT)의 TLR4-NFkB 경로 억제를 통한 COX-2 조절, Western blot analysis [10]

4. 신혈관 생성 촉진

저강도 체외충격파요법이 여러가지 성장인자의 발현을 증가시키는 것으로 알려져 있는데, 그 중 대표적인 것이 신혈관 재생에 중요한 역할을 하는 VEGF이다. 세포를 이용한 연구에서는 human umbilical vein endothelial cell (HUVEC)을 이용한 VEGF 발현 및 혈관 생성에 대해 확인한 연구가 많은데, Hanawa 등[11]은 세포실험에서 충격파 치료로 VEGF mRNA 발현이 증가함을 확인하였다. 이 연구진은 허혈성 심장질환 동물모델에서도 혈관 생성이 증가함을 확인한 바 있는데, 혈관 생성이 염증 반응에서 중요한 역할을 하기에 중요한 기전 중 하나로 생각되고 있다.

5. 세포 분화 활성

2013년 Lv 등[12]은 induced pluripotent stem cell-derived neural crest stem cells (iPSCs-NCSCs)를 이용하여 충격파 치료가 세포의 분화, 생존 및 분화에 미치는 영향을 연구한 바 있다. 세포주에 500 mW/cm2 강도의 처치를 시행하여 GFAP, S100β, Tuj1, NF-M 등의 발현이 활성화 됨을 확인하였는데, 이러한 효과는 추후 동물을 이용한 연구에서도 확인되어 신경 세포 재생에 중요한 역할을 함을 발표한 바 있다 [13]. 이와 같이 세포 분화를 활성화 시키는 역할은 재생의학 분야에서 충격파 치료가 활발히 사용될 수 있는 가능성을 보여주었으며, CP/CPPS 에서도 증상 완화의 한 기전이 될 수 있을 것이다.

그 외에도 CP/CPPS 발생에 중요한 역할을 하는 산화 스트레스를 조절하는 능력을 연구한 연구도 발표된 바 있다. CP/CPPS에 의한 산화 스트레스는 전립선 조직을 물론, 전립선액과 혈류에서도 확인된 보고가 있는데, 이러한 산화 스트레스가 전립선 조직에 손상을 입히고, 염증 세포의 침윤을 가져올 수 있다. 이런 상황에서 산화 스트레스를 조절하는 체내 대표적인 항산화 인자인 SOD와 catalse (CAT) 등을 체외 충격파 치료로 조절할 수 있는다는 점을 치료의 기전으로 꼽고 있다.

6. 체외충격파 임상연구 및 메타분석

CP/CPPS에서 기대되는 요법임에도 불구하고 임상 연구는 아직까지 많지 않은 실정이다. 최근 다섯 건의 무작위 배정 연구를 포함한 여섯 건의 임상연구를 메타분석한 연구가 발표되었다 [14], [표 1]. 대부분의 임상연구들은 CP/CPPS를 3개월 이상 앓고 있는 환자들을 대상으로 하였고, 관련 설문점수인 NIH-CPSI점수의 총점 및 통증 점수를 비교하는 연구를 진행하였다. 연구의 1차 목적은 임상연구마다 조금씩 상이했는데, Pajovic 등[15]의 연구와 Zhang 등[16]의 연구는 QoL점수의 2점이상 호전을 목적으로 정하였고, Zeng 등[17]의 연구에서는 NIH-CPSI 총점의 6점 이상의 호전이나 50%이상의 호전을 반응한 것으로 간주하였다. 대부분의 연구는 초점방식의 ESWT를 사용하였고, 에너지 강도인 energy flux density (EFD)의 경우 대부분 0.25 mJ/mm2를 사용한 반면 두 연구에서 [17, 18] 각각 0.05 및 0.06 mJ/mm2를 사용하였다.

표 1.

CP/CPPS에서 체외충격파 치료(ESWT) 임상연구 [14]

Study Year of publication Device Energy density, mJ/mm2 No. of pulses each week Total treatment courses, wks Evaluation tools for CPPS P value of NIH-CPSI after LI-ESWT Follow-up, weeks
Zimmernann [20] 2009 SD1 0.25 3,000 4 IIEF, NIH-CPSI, VAS, IPSS <0.001 1, 4, 12
Zeng [17] 2012 HB-ESWT 1 0.06 2,000 10 NIH-CPSI, VAS, QoL <0.01 1, 4, 12
Vahdatpour 2013 SD1 0.25 3,000 4 NIH-CPSI, VAS, QoL <0.001 1, 2, 3, 12
Moayednia [18] 2014 SD1 0.05 3,000 4 NIH-CPSI, VAS, QoL <0.05 16, 20, 24
Pajovic [15] 2016 KM-2000 S 0.25 3,000 12 NIH-CPSI, VAS, QoL <0.001 12, 24
Zhang [16] 2018 MP100 0.25 3,000 8 IIEF, NIH-CPSI, VAS, IPSS, QoL <0.001 4, 8, 12

NIH-CPSI, National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index; VAS, visual analog scale; QoL, quality of life; CPPS, chronic pelvic pain syndrome.

모든 연구에서 12주 치료후 통계적으로 유의한 효과를 나타내었고, 특히 NIH-CPSI 총점이 baseline 대비하여 유의하게 호전된 효과를 나타내었다. 그렇지만 24주까지 총점의 변화를 확인한 두 연구에서는 [15, 18] 유의한 호전효과를 나타내지 못하였다. 메타분석 결과에서 통증의 지표인 visual analog scale (VAS)나 urinary symptom score, QoL 점수등 subscore들 역시 12주 치료후 통계적으로 유의한 효과를 나타내었으나, 24주째의 호전 정도는 통계적으로 유의하지 않았다.

최근 국산 ESWT의료기기 허가를 위한 국내 다기관 연구가 진행되었는데, 대상은 요로감염 증상이 없는 NIH IIIb 환자를 대상으로 연구하였다 [19]. 30명의 환자를 위약대조군 무작위 배정 연구를 진행하였고, 치료방법은 3 Hz, 0.25 mJ/mm2 강도의 충격파를 회음부에 적용하여 4주 뒤 NIH-CPSI총점의 변화를 확인하였다. 치료 4주 후 baseline 대비 NIH-CPSI총점은 유의하게 개선되었으며 [그림 3], subscore인 통증, 배뇨, QoL점수 역시 통계적으로 유의하게 호전되었다. 치료기간 동안 모든 환자에서 혈뇨나 혈정액증, 피부 병변과 같은 부작용은 관찰되지 않았다.

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그림 3.

CP/CPPS환자에서 체외충격파 치료(ESWT) 후 NIH-CPSI 총점의 변화 [19]

7. 체외충격파 치료의 한계와 미래

이상과 같은 긍정적인 결과에도 적극적으로 체외충격파 치료가 도입되지 못하는 것은 다양한 임상연구에서 한계점을 보이기 때문일 것이다. 우선 다양한 체외충격파 치료기를 이용한 연구로 기준이 마련되어 있지 못하고 치료 강도 역시 아직까지 정립되지 않았다. 일부 연구에서는 초점방식(focused)의 치료기기를 사용한 반면 radial ESWT를 사용한 연구를 진행하기도 하며, 에너지 발생 방식 역시 electrohydraulic, electromagnetic, piezoelectric 등 다양하다. 2009년 Zimmermann등[20]이 연구를 발표한 이후 대부분의 연구에서 0.25 mJ/mm2의 강도도 연구를 진행하고 있지만, 장기간 치료 효과 면에서 아쉬운 결과를 보여주고 있다. 메타분석과 다양한 임상연구가 발표되고 있지만, 아직까지 양질의 연구 설계로 대규모 임상연구를 발표한 그룹이 없는 점 역시 한계로 지적되고 있다. 그럼에도 불구하고 꾸준한 기초연구를 통해 임상 적용의 근거가 마련되고, 잘 디자인된 장기간 치료 연구가 그 효과를 입증해줄 수 있다면 난치성 질환인 CP/CPPS에서 일반적인 치료에 잘 반응하지 않는 환자에서 부작용 없는 치료의 대안으로 자리잡을 수 있을 것이라 기대해본다.

References

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14
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