1. 서론

테스토스테론은 40세 이후부터 매년 평균 1-2%씩 감소하기 시작하여 60세에는 남성의 20%에서, 그리고 80세에는 전체 남성의 50% 이상이 낮은 범위의 테스토스테론 수치를 보이는 것으로 보고되고 있다. 따라서 노화로 인한 안드로겐의 결핍은 고령 남성에서 굉장히 높은 발병률을 지닌 무시할 수 없는 현상이다. 그렇기 때문에 노화로 인해 발생하는 여러 증상들이 남성호르몬의 감소로 일어나는 것은 아닐지 생각해볼 수 있다. 실제로 노화에 따라 우리 몸에 나타날 수 있는 증상들을 보면, 불면증이나 비만, 성기능 장애와 같은 증상부터 당뇨 고혈압 등의 만성질환까지 다양하게 증가하게 되고, 그와 더불어 우울증이나 인지기능 장애처럼 정신건강의학 측면에서도 변화가 일어나게 된다.

본 글에서는 노화에 따른 테스토스테론 수치의 저하와 인지기능 장애와의 관련성 및 인지기능 장애가 배뇨장애, 특히 배뇨 조절 측면에서 영향을 미칠 수 있는지에 대하여 관련 문헌들을 조사해보고, 마지막으로 테스토스테론 보충요법이 이러한 증상 개선에 도움이 될지에 대해 알아보도록 하겠다.

2. 본론

2.1. 테스토스테론과 인지기능 장애

노화가 진행될 수록 다양한 원인에 의해 인지기능의 저하가 온다는 사실은 익히 잘 알려져 있다. 이렇듯 노화현상 자체가 인지 저하로 직접 이어질 수도 있지만, 테스토스테론 결핍이 고령의 남성에서 인지 기능 저하의 또 다른 중요한 원인이 될 수 있음을 생각해볼 수 있다.

Hsu 등이 시행한 간이정신상태검사(Mini-Mental State Examination, MMSE)를 통하여 고령의 남성에서 인지기능 저하와 호르몬 수치와의 관계를 조사한 연구에서 보면, 교란요인들을 보정하지 않았을 때는 estradiol (E2)을 제외한 모든 호르몬들이 영향을 미치는 것으로 조사되었지만, 교육이나 BMI, 흡연 등의 인지기능에 영향을 미칠 수 있는 여러 가지 교란 요인들을 보정한 후에는 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, estrone (E1), 유리 테스토스테론 만이 유의한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 그리고 7개의 전향적 코호트 연구들에 대한 메타 분석을 시행한 결과를 보면, 관련성을 확인하지 못한 일부 연구들도 보이지만 종합적으로 분석해 보았을 때 저하된 테스토스테론 수치가 노인 남성에서 알츠하이머병 발생 위험 증가와 유의하게 관련이 있는 것으로 보고되었다.

다음으로 디하이드로테스토스테론과 관련해서는 일부 연구에서 5-alpha-reductase inhibitor (5ARI)를 사용하였을 때 인지기능 저하와 관련이 있는 것으로 나타났는데, 아마도 신경 시냅스 가소성을 조절하는 능력이 감소했기 때문일 것이라고 보고 있다. 특이한 것은 연관성의 강도가 5ARI 노출이 증가함에 따라 감소하여, 약제를 오랫동안 사용할 수록 연관성이 감소하였다. 이러한 결과는 임상 연구 전 이미 치매가 있는 남성이 연구에 포함되면서 발생한 리드 타임 바이어스 때문으로 고려된다.

특히 전립선암 환자에서 호르몬박탈요법을 시행할 경우 극단적으로 테스토스테론 감소가 일어나기 때문에 환자의 인지기능 변화를 염두에 두어야 할 필요성이 있다. 호르몬박탈요법이 치매 발생 위험을 높이는지에 대해서 Nead 등이 시행한 메타분석에서도 호르몬박탈요법의 잠재적인 인지기능에 미치는 영향력을 고려해야 한다고 주장하였으며, 국내에서도 건강보험심사평가원 빅데이터 자료를 이용하여 분석한 결과를 보면, 호르몬박탈요법은 인지기능 장애의 발생과 유의한 상관관계가 있으며, 특히 70세 이상의 고령에서 호르몬박탈요법을 시행할 경우 더욱 주의가 필요한 것으로 보고되었다. 실제로 호르몬박탈요법을 시행한 후에 functional MRI를 확인한 연구에서는 일차운동피질(primary motor cortex), 전두극피질(frontopolar cortex), 배측전두엽피질(dorsolateral prefrontal cortex)을 포함한 영역에서 회백질 부피의 상당한 감소와 또 백질 병변의 부하가 증가되는 것을 확인하였다.

2.2. 테스토스테론 저하에 의해 유발된 인지 장애의 메커니즘

테스토스테론은 주로 해마(hippocampus)와 전두엽 피질(prefrontal cortex)를 포함한 다양한 뇌 영역에서 널리 발현되는 안드로겐 수용체에 결합하여 역할을 하고 있다. 여기서 테스토스테론은 뇌의 베타-아밀로이드와 밀접한 관련이 있다. 베타-아밀로이드는 사람 의 몸 속에 존재하는 단백질 중 하나이며 알츠하이머병 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분으로서 알츠하이머병에 결정적으로 관여하는 36-43개의 아미노산 펩타이드를 의미한다. 이 단백질이 뭉쳐져서 올리고머가 되면서 독성을 띄게 된다.

우리 몸에서 안드로겐 수치가 감소할 경우 뇌의 뉴런에서 베타-아밀로이드 축적을 유도한다. 해마의 뉴런과 시냅스의 가소성은 기억과 인지의 중요한 부분인데, 여기에 축적된 베타-아밀로이드가 시냅스 구조를 변경하고, 가소성을 감소시키고, 또 신경의 생존력에도 손상을 주게 된다. 이때 테스토스테론의 투여는 다음과 같은 기전으로 인지기능에 악영향을 미치는 베타-아밀로이드 수치를 감소시킬 수 있다. (1) 내인성 혈관활성 펩티드를 분해하는 효소인 네프릴리신을 증가시켜 베타-아밀로이드 청소를 가속화한다. (2) 세포가 스트레스를 받았을 때, 손상된 단백질을 복구하거나 제거하는 역할을 하는 단백질인 HSP70을 증가시켜 베타-아밀로이드의 축적을 억제한다. (3) 안드로겐 수용체 신호 전달 경로 외에도 테스토스테론은 에스트로겐 수용체 신호 전달 경로를 통해서도 베타-아밀로이드를 제거할 수 있다. 요약하면, 위의 메커니즘을 기반으로 안드로겐은 베타-아밀로이드 축적을 감소시켜 해마 신경 세포의 베타-아밀로이드 매개 손상을 개선하여 인지 기능 향상에 기여할 수 있다.

두번째로 산화 스트레스의 증가는 뇌 기능을 심각하게 손상시킬 수 있다는 것이 알려져 있다. 비만 쥐를 이용한 연구에서 뇌 조직의 활성 산소 수치와 사멸 세포 수가 유의하게 증가했는데, 이 수치는 고환적출술 이후에 더욱 증가한 것을 확인하여 테스토스테론과 산화스트레스와의 관계를 보고하였다. 또한 생식선이 온전한 쥐에서도 만성적인 간헐적 저산소증이 올 경우에 알츠하이머 관련 뇌 영역에서 산화 스트레스가 증가하고 이로 인하여 기억력 저하가 오는 것을 관찰하였다. 이때 마찬가지로 테스토스테론을 투여하면 해마의 베타-아밀로이드 신호 전달 경로를 통해 자유 라디칼을 제거하여 시냅스 가소성을 향상시키는 것으로 나타났다. 또한 베타-아밀로이드는 미토콘드리아 기능을 손상시키고 산화 스트레스를 증가시킬 수 있는데, 테스토스테론은 이를 약화시킬 수 있으며, 알츠하이머 동물의 해마 신경에서 미토콘드리아 기능 장애를 개선할 수 있었다. 그 외에도 테스토스테론은 Bcl-2 관련 dead cell을 비활성화하고 산화 스트레스로 인해 유발 된 소뇌 과립 세포의 세포 사멸을 억제해서 인지 장애를 완화할 수도 있었다. 요약하면 테스토스테론은 신경 세포의 미토콘드리아 손상과 산화 스트레스를 감소시켜 인지 장애를 개선할 수 있다고 볼 수 있다.

마지막으로 디하이드로테스토스테론과 같은 테스토스테론 대사 산물도 역시 신경 보호에 관여하는데, 디하이드로테스토스테론은 시냅스 가소성 관련 단백질을 강화하고 cAMP response element binding protein (CREB) 신호 전달 경로를 활성화해서 해마의 시냅스 구조를 개선하고 시냅스 가소성을 증가시켜 인지 기능을 향상시킨다. 또한 디하이드로테스토스테론은 MAPK/ERK 신호 전달 경로를 활성화해서 신경 생존도를 향상시키고, 베타-아밀로이드에 의해 유발된 ERK 인산화와 카스파제-3의 지연을 억제해서 신경 보호 효과를 발휘할 수 있는 것으로 보고되었다.

2.3. 인지기능 장애와 배뇨 조절 장애

배뇨의 기전은 불수의적 조절 기전 그리고 수의적인 조절 기전이 있다. 배뇨반사라고 하면 방광이 차서 신호가 오면 중추 신경계, 특히 중뇌의 수도관주위 회색질(periaqueductal gray, PAG)로 전달되어 뇌간(brain stem)의 교뇌(pons)에 있는 연수부 배뇨중추(pontine micturition center, PMC)로 전달되는 불수의적 과정을 의미한다. 하지만 그 외에도 전두엽 피질에 의해서 의식적인 조절도 가능하다. 예를 들어 고속도로 운전 중에 일반적으로 다음 휴게소가 나오기까지 소변을 참을 수가 있는 것처럼, 대뇌에서 이완성 아드레날린 신호를 보내서 소변의 저장을 연장 시킬 수도 있고, 또 실제로는 소변이 마렵지 않은데 비행기 탑승 전에 화장실에 가서 소변을 보고 오는 것처럼, 편의를 위해 수축성 무스카린 신호를 보내서 의도적으로 소변을 보게 하기도 한다. 이러한 전두엽 피질에 의한 의식적인 배뇨 조절도 배뇨반사와 마찬가지로 연수부 배뇨중추에 의해서 제어가 되는데, 3가지 회로를 통해 대뇌에서 연수부 배뇨중추로 명령을 내리는 것으로 기전이 제시되고 있다 [그림 1].

그림 1.

전두엽 피질에 의한 의식적인 배뇨 조절 (출처: Anne M Suskind. The Aging Overactive Bladder: A Review of Aging-Related Changes from the Brain to the Bladder. Curr Bladder Dysfunct Rep. 2017 Mar;12(1):42-47) [6]

첫번째 회로는 시상(thalamus), 뇌섬엽(insula), 외측전전두엽피질(lateral prefrontal cortex, lPFC), 내측전전두엽피질(medial prefrontal cortex, mPFC)을 포함하며, 중뇌의 수도관주위회색질을 통해 신호가 오게 되면 배뇨를 할지 말지 결정을 내리는 데에 도움이 되는 중요한 정보를 제공한다. 즉, 사회적으로 소변을 참아야 하는 상황에서는 방광에서 신호가 온다고 무조건 소변을 보는 것이 아니라, 대뇌의 억제 신호를 통해 의도적으로 배뇨 반사를 지연시킬 수 있게 되는 것이다.

두번째 회로는 보조운동영역(supplementary motor area, SMA)과 등쪽전대상피질(dorsal anterior cingulate cortex, dACC)를 포함하고 특히 급박뇨와 같은 방광의 감각이 전달이 되었을 때, 이 신호에 어느 정도 반응을 해야 하는 지와 대응 방법을 결정한다. 이때에도 역시 소변을 참아야 하는 상황이라고 판단이 되면 골반저와 요도 괄약근을 조이게 한다.

세번째 회로는 해마 및 측변연계 영역을 포함하는데, 이는 지금 배뇨를 하는 것이 안전하다고 판단되는 경우에만 배뇨를 할 수 있도록 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 앞선 인지기능 기전 설명에서 안드로겐이 주로 해마와 전두엽 피질을 포함한 다양한 뇌 영역에서 역할을 하고 있다고 하였는데, 이때 테스토스테론이 감소할 경우 이러한 회로들에 문제가 생겨서 결국 배뇨 조절 기능에도 문제가 발생할 가능성이 있다. 실제로 다수의 연구에서 인지장애가 있는 치매 환자에서 다양한 배뇨장애 소견이 증가했다는 것을 보고해왔다.

2.4. 테스토스테론 보충요법

본 글의 주제인 ‘테스토스테론 저하에 따른 인지기능 저하로 인한 배뇨 조절 장애’에 대하여 동일 코호트 내에서 연구된 결과는 없는 상태이나, 테스토스테론 보충요법 시 인지기능 개선 또는 배뇨기능 개선에 대한 연구결과로 간접적인 확인을 해볼 수 있겠다.

하지만 테스토스테론 보충요법과 인지기능 개선에 대해서는 아직 논란이 있는 것으로 보인다. 두 개의 소규모 표본 연구에서 테스토스테론의 경구 투여가 전반적인 인지, 언어 기억 및 우울 증상에 개선을 가져온다고 보고하였고, 테스토스테론 결핍 증후군이 있는 노인 환자 106명을 대상으로 한 또 다른 연구에서는, 테스토스테론 주사제 투여 후 우울증 점수가 감소하고, 간이정신상태검사에 따른 인지 기능 점수가 상당히 증가했다고 보고한 바 있다. 그러나 대규모 전향적 연구에서 테스토스테론 수치가 낮고 연령 관련 인지 장애가 있는 노인 남성에게 12개월 동안 테스토스테론 겔을 사용하였는데, 이후 인지기능을 조사했을 때 관련성을 확인하기 어렵다는 결론을 내었다. 결국 이러한 인지기능 관련 연구의 경우, 대상자 포함 기준, 인지기능의 평가 도구, 그리고 연구 방법이 매우 다양하고, 또 연구들마다 테스토스테론의 투여 방법도 다양하기 때문에 일치된 결과를 내는 것이 어려울 것으로 고려된다.

또한 두 가지 메타 분석 연구가 있는데, Zhang 등에 의해 2021년 발표된 인지 장애 또는 치매가 있는 중년 이상의 남성을 대상으로 메타분석을 시행한 연구에서는 테스토스테론 보충요법이 인지 기능 개선에 유의하게 기여한다는 것을 확인하지 못했다. 하지만 Tan 등에 의한 인지적으로 건강한 노인 남성에서 보충요법이 인지적 퇴화를 예방할 수 있는 가능성이 있는가를 조사한 메타분석에서는 테스토스테론 보충요법 시행 군에서 전반적인 인지, 정신운동 속도, 실행 기능이 개선되었음을 확인하였다.

또한 테스토스테론 보충요법과 배뇨 조절 기능 개선에 대해서 고려해야 할 부분은 바로 테스토스테론보충요법과 전립선비대증과의 관계이다. 과거에는 테스토스테론 보충요법으로 인한 전립선 부피 증가를 이유로, 우려가 제기되었던 것이 사실이다. 하지만 이후의 연구에서 테스토스테론 수치가 전립선비대증과 유의한 상관관계가 있다는 것을 보여주지 못했고, EAU 가이드라인에서도 하부요로증상이 적절하게 치료된다면 더 이상 테스토스테론 보충요법에 대한 금기는 아닌 것으로 언급하고 있다. 물론 특정 연구에서 작은 전립선과 더 큰 테스토스테론 감소를 보이는 환자의 경우 특히 저장 증상을 악화시킬 수 있다는 보고도 있으나, 기타 최근 다수의 연구에서 테스토스테론 보충요법은 하부요로증상을 악화시키지 않고, 저장 증상 점수를 포함한 국제전립선증상점수표(International prostate symptom score, IPSS)를 오히려 개선하는 것으로 데이터들이 보고되고 있다. 아직까지는 이에 대한 메커니즘이 명확하게 밝혀지지는 않았으나, 이번 글에서 설명한 ‘테스토스테론 저하에 따른 인지기능 저하로 인한 배뇨 조절 장애’에 테스토스테론 보충요법이 역할을 했을 가능성도 고려해볼 수 있다.

3. 결론

노화로 인한 테스토스테론 결핍은 고령 남성에서 굉장히 높은 발병률을 지닌 무시할 수 없는 현상이다. 관련성을 확인하지 못한 일부 연구들도 있지만 종합적으로 분석해 보았을 때 대부분의 임상 연구에서 낮은 테스토스테론 수치와 인지 장애 사이에 밀접한 관련이 있음이 확인되었다. 또한 인지 장애는 고령의 남성에서 배뇨 장애를 유발할 수 있으며, 이는 테스토스테론 저하에 따른 인지기능 저하로 인한 배뇨 조절 장애에 따른 것은 아닌지 고려해볼 수 있다. 하지만 실제 임상에서 인지장애를 지닌 노인들에서 테스토스테론 보충요법 후 인지기능 및 배뇨기능이 개선되는지 여부에 대해서는 추가 연구가 필요한 상태이다.