1. 서론
2. ADT 합병증과 E2
2.1. 혈관운동조절
2.2. 뼈 건강
2.3. 체성분
2.4. 심혈관질환
2.5. 관절통
2.6. 인지 장애
3. ADT 환자에서 에스트로겐 보충요법
4. 고용량 단독요법(Transdermal E2, tE2)
5. 고용량 보충요법(Estetrol,E4)
6. 저용량 보충요법(E2 gel)
7. 안전하고 효과적인 E2 용량
8. 결론
1. 서론
전통적으로 테스토스테론은 ‘남성’호르몬, 에스트로겐은 ‘여성’호르몬으로 간주되어 왔다. 그러나 두 호르몬은 실제로 남녀 모두에서 작동하고 생화학적 구조 또한 유사하다.
테스토스테론(T)의 약 98%는 혈중 단백과 결합하고 나머지 2%는 유리된 형태로 직접 작용한다. 전립선, 피부, 간에서는 5 alpha reductase에 의하여 dihydrotestosterone (DHT)로, 지방조직, 뇌, 뼈에서는 aromatase에 의하여 Estradiol (E2)로 변환된 후 각 수용체와 결합하여 신호를 전달한다 [1], [그림 1].
2. ADT 합병증과 E2
ADT는 다양한 부작용을 유발한다 [2]. 성기능, 근력 저하 및 근육량 감소는 남성호르몬 결핍으로 발생하지만, 골밀도 감소, 지방대사 이상, 체지방 증가, 인슐린 저항, 인지 장애 및 안면 홍조 등 대부분 ADT로인한 부작용은 이차적인 에스트로겐 감소로 인해 발생한다 [그림 2].
2.1. 혈관운동조절
여성갱년기와 마찬가지로 홍조와 발한 등 혈관운동증상은 ADT의 흔한 부작용이다. ADT 환자의 80%에서 발생하며 수면장애(25%)와 피로(40%)의 원인이 된다. 정상 남성에서 aromatase inhibitor를 복용시켜 E2 생성을 억제하면 T이 정상임에도 불구하고 증상이 발생한다. 홍조와 발한은 T와 무관한 전적으로 E2 결핍으로 인한 증상이다.
2.2. 뼈 건강
ADT 환자의 40-80%에서 골다공증이 발생한다. 골밀도 감소는 ADT 초기 일년동안 가장 많이 진행되며 골절과 사망의 원인이 된다. 선천적으로 에스트로겐 기능이 없는 환자는 정상 T를 유지함에도 불구하고 골밀도 감소로 인해서 골절이 반복된다. 이후 여러 연구로 남녀 모두 E2가 성장기 이후 뼈 건강을 유지하는 중요 요소라는 것이 확인되었다.
2.3. 체성분
ADT는 체지방 증가 및 근육 감소를 통해 각종 대사질환을 유발한다. 선천적 E2 결핍 환자는 복부비만, 당뇨, 비알콜성 지방간이 생긴다. 유전적으로 estrogen receptor (ER)이 제거된 생쥐는 성별에 상관없이 복부 비만, 인슐린 저항이 발생한다. Aromatase 유전자가 제거된 생쥐도 복부 비만을 포함하여 유사한 질환이 발생한다. 폐경 여성에서 에스트로겐 보충요법은 체지방을 감소하고 인슐린 감수성을 증가시켜 2형 당뇨병을 예방한다.
2.4. 심혈관질환
2형 당뇨병과 심혈관질환은 전립선암 환자에서 흔하며 ADT는 이들 질환을 악화시킨다. 2010부터 FDA는 LHRH agonist 라벨에 당뇨, 심장마비, 중풍을 악화시킬 수 있다는 경고를 기술하도록 했다. 가임기 여성은 남성보다 당뇨와 심혈관질환 위험이 낮지만 폐경 후 역전된다. E2는 체지방 감소, 포도당 대사, 지질 대사, 장내 세균, 혈관 및 장 염증, 혈관 내피에 작용하여 심혈관 질환을 예방한다.
2.5. 관절통
관절통은 ADT로 인한 매우 흔한 부작용이지만 흔히 간과되는 부작용 중 하나다. ADT는 류마티스 관절염 위험을 증가시킨다. 여러 전임상 연구에서 E2의 항염 및 면역 조절기능이 확인된 바 있다. 여성에서 관절염은 폐경기에 주로 악화된다.
2.6. 인지 장애
ADT로 치료받는 전립선암 환자의 10-70%가 인지 장애가 있는 것으로 보고되고 있다. E2는 콜린계 및 도파민 계통을 통하여 신경보호 효과를 갖는다. 폐경, 조기 난소기능부전은 치매 위험을 증가시킨다. 폐경 후 혈중 E2 치는 치매 및 인지 장애와 역 상관관계를 갖는다. 폐경 여성에서 에스트로겐치료는 치매 발생율을 26% 감소시켰다. 다만 ADT와 인지 장애와 상관 관계는 다른 분야와 달리 상대적으로 명확치 않다.
3. ADT 환자에서 에스트로겐 보충요법
ADT로 인한 주요 합병증 대부분은 전립선암 치료 효과와 무관한 E2 감소로 인하여 발생한다. 그러므로 단독 또는 ADT와 병합하여 에스트로겐을 보충함으로써 전립선암에 대한 치료 효과는 유지하면서 합병증을 예방하려는 시도가 이루어지고 있다.
4. 고용량 단독요법(Transdermal E2, tE2)
경피적 패치를 이용한 고용량 에스트로겐 단독요법(tE2)은 고용량 에스트로겐을 경구로 복용하는 것과 달리 간에서 초기 대사되지 않기 때문에 혈전증 위험을 줄이고 단독으로 T를 거세 수준으로 감소시킬 수 있어서 ADT로 이용할 수 있다. tE2와 GnRHa를 비교하는 PATCH study에 의하면 tE2는 GnRHa의 에스트로겐 결핍으로 인한 부작용과 경구용 에스트로겐의 혈전증 합병증 없이 기존 ADT와 동일한 치료 효과를 보였다 [4]. tE2 군은 GnRHa군에 비해서 피로(6.0 vs 8.3), 신체능력(-2,8 vs -5.7), 홍조(8 vs 46%), 성욕(Lack of sexual interest : 59 vs 74%), 골밀도(+0.002 vs - 0.089), 삶의 질(-2.8 vs - 5.0) 면에서 우수하였다. 반대로 여성형 유방(75 vs 19%), 심혈관질환(10 vs 8%)이 더 많았다. 비록 심혈관질환은 통계적 차이가 없었으나 2년 후 결과임을 고려할 때 치료 기간이 장기화되면 차이를 보일 가능성이 있겠다.
5. 고용량 보충요법(Estetrol,E4)
Estetrol (E4)는 경구용 에스트로겐으로 E2보다 혈전증 유발효과가 적다. ADT와 병용으로 고용량 E4를 경구 투여하는 PCombi 연구에 의하면 GnRHa 단독 투여군에 비해서 E4 병용 투여군은 안면 홍조가 감소하고 골대사인자가 감소하였다. 야간 발한, 관절통, 피로감 역시 감소하였고 삶의 질 점수는 증가하였다 [5]. 다만 역시 82% 환자에서 여성형 유방이 발생하였는데 이는 고용량 에스트로겐 요법의 공통적인 문제로 생각된다.
특이한 것은 치료 효과 면에서도 보충요법 환자 군에서 PSA 감소 속도가 더 빠르고 폭도 컸다 [그림 3]. 생리적 농도에서 에스트로겐은 간에서 SHBG 생성을 촉진한다. 이 연구에서도 혈중 SHBG 농도가 증가하였는데, 증가된 SHBG가 테스토스테론과 결합하여 free testosterone이 감소한 결과로 설명할 수 있다. 더불어 FSH도 감소하였는데 FSH가 심혈관질환 부작용과 관련된다는 점을 고려하면 E4 병합요법이 E2 결핍으로 인한 부작용을 완화시킬 뿐만 아니라 전립선암에 대한 치료 효과를 개선시킬 가능성도 기대할 수 있겠다.
6. 저용량 보충요법(E2 gel)
ADT치료 중인 48명의 전립선암 환자를 4군으로 나누어 0.9 mg과 1.8 mg E2 gel/day로 치료하고 대조군과 비교하였다. 유방통/여성형 유방은 치료군에서 각각 1명(8%), 2명(16%)에서 발생하여 매우 적었다. 대부분 환자에서 홍조 증상이 완화되었다. 골흡수와 관련된 CTX도 감소하였고, 골생성과 관련된 P1NP는 증가하였다 [6]. 다만 치료군 혈중 E2 농도는 개인별로 차이가 컸다 [그림 4]. 고용량 에스트로겐 요법에 비하여 효능은 유사하고 여성형 유방 부작용은 월등히 적었다.
선릉탑비뇨의학과에서는 2021년부터 안드로겐박탈요법을 받고 있는 전립선암 환자를 대상으로 E2 gel을 이용한 저용량 에스트로겐 병합 요법을 시행 중이다. 급성심혈관질환 및 혈전증 관련 병력이 있는 환자는 제외하였다. 디비겔(estradiol 0.1% gel, 현대약품) 0.5 mg을 격일로 허벅지 내부에 도포하도록 하였고 유방통이 발생하지 않는 범위에서 서서히 증량하였다. 총 103명 중 43명이 추적관찰이 가능했고 치료기간은 3개월에서 39개월로 평균 21개월이었다. 3명(6.9%)은 초기 용량에서 유방통이 발생하였다. 증상 확인이 가능한 24명 중 17명(70%)에서 안면홍조 증상이 호전되었다.
7. 안전하고 효과적인 E2 용량
Russell 등은 ADT로 인한 부작용을 예방할 수 있는 혈중 E2 최소치를 골밀도감소는 40 pmol/L(약 10 pg/mL), 비만 및 인슐린 저항은 70 pmol/L(약 20 pg/mL), 안면 홍조는 90 pmol/L(약 25 pg/mL)로 예측하였다 [7]. 일반적으로 유방통/여성형 유방은 50 pg/mL, 혈전증가는 200 pg/mL부터 발생한다고 하므로 혈중 E2를 30-40 pg/mL로 유지할 수 있다면 E2 결핍이나 과다로 인한 부작용을 모두 예방할 수 있을 것이다. 실제로 이는 정상 성인 남성의 평균치이기도 하다.
